自身免疫性溶血性貧血主要的發病原因有兩類：一類是特發性，也就是原因不明的自身免疫性溶血性貧血。這類患者可以在體內檢測到溫抗體和冷抗體兩種抗體以及補體的增高。另一類是繼發性的自身免疫性溶血，原因比較多，包括免疫系統疾病、血液系統的腫瘤，還有病毒感染，免疫缺陷性疾病和其他腫瘤。免疫系統疾病引起自身免疫性溶血性貧血，比較常見的就是系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、幹燥綜合征、混合性結締組織病、潰瘍性結腸炎、甲狀腺疾病等一系列的免疫系統疾病，都可以導致自身溶血性貧血。血液系統的腫瘤，特別是淋巴系統的腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血癥，這一系列的血液系統腫瘤，可以導致患者出現自身免疫性溶血性貧血。還有一些感染，常見的巨細胞病毒感染以及EB病毒的感染、肺炎支原體的感染和病毒性肝炎，這一系列的感染可以造成患者自身免疫性溶血性貧血。還有像低丙種球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征也就是經HIV感染，這一類免疫缺陷性疾病也引起自身免疫性溶血性貧血。其他需要註意的是婦科腫瘤像卵巢的腫瘤，可以出現自身免疫性溶血性貧血。
