1、故事發生在Sanctuary，一個黑暗的魔幻世界。這個世界裡的大多數居民不知道的是，二十多年前曾經湧現出一批英勇強大的英雄，從地下世界邪惡勢力的手中拯救瞭Sanctuary世界。很多曾經直接面對地獄之師的勇士們，即便從戰爭中幸存下來，也都已經神智錯亂。而其他大部分戰士則選擇埋葬這一段可怕的記憶，讓思緒從恐懼中解脫。在《暗黑破壞神3》中，玩傢將重返Sanctuary，再次與各種各樣的惡魔怪物展開殊死搏鬥。玩傢可以扮演五種職業中的一種，在探索Sanctuary新舊領域的過程中，獲得強大的物品，法術和技能，戰勝無以計數的惡魔，保衛Sanctuary世界免受滋生的恐怖力量的侵襲。
2、20年前，惡魔的領主們——暗黑破壞神，孟菲斯托和巴爾入侵瞭庇護所的世界，發動瞭一場邪惡的暴亂，妄圖迫使人類的靈魂為它們邪惡的目的服務。對於那些當年和惡魔直接面對面作戰的人們來說，那場戰鬥的記憶一直歷歷在目。當迪卡凱恩回到瞭崔斯特瑞姆大教堂的廢墟去尋找那些新近蘇醒的惡魔的線索時，一團火紅的，象征著厄運征兆的物體從天空掉落到地面，而那塊地方，正是暗黑破壞神曾經進入到這個世界的入口。
