梅毒的早期可以出現潰瘍，也就是硬下疳，就考慮需要和生殖器皰疹來進行鑒別。梅毒硬下疳一般是單個的圓形潰瘍，邊界非常清楚，周邊有一點點的隆起，摸上去是質地很硬。患者一般沒有明顯的疼痛的感覺，也沒有觸痛，大部分人都有腹股溝淋巴結腫大，但是是沒有疼痛的感覺。這時候如果對患者進行梅毒血液的檢測，可以發現他的血清學試驗很可能會是陽性。而生殖器皰疹的患者，他是在一個紅斑上出現簇集的水皰，水皰很快就會破損，形成一些表淺的潰瘍，和梅毒的硬下疳表現是不一樣的。而且生殖器皰疹的患者大部分都會有明顯的疼痛的感覺，這一點也和梅毒的硬下疳不同。
