十二指腸潰瘍的病因不外乎就是幾個方面。第一個就是胃酸過多，它往往見於某些疾病，比如說佐林格一埃利森綜合征，就所謂的胃泌素瘤，造成胃酸過多。另外某些食物，比如說過酸的或刺激的食物或酒，它也會促進胃酸的分泌，同時它能夠降低黏膜的防禦機制，容易誘發潰瘍。某些因素會造成十二指腸黏膜防禦機制減弱，也會引起潰瘍。比如說在人的應激狀況下、創傷或者吃某些藥物，比如吃非甾體消炎藥，比如阿司匹林或止疼片，或者是吃糖皮質激素類的，也會引起防禦因素的減弱。另外幽門桿菌感染也是明確的造成潰瘍的病因；還有就是遺傳因素，在某些傢族更容易出現十二指腸球潰瘍，這是十二指腸潰瘍的主要的原因。
