膽管癌的病因目前尚不十分清楚，下列因素可能在膽管癌的發病中起到一定的作用。一、膽管結石和膽道感染，一般認為肝膽管結石對膽管壁的長期機械性刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁淤積等因素會導致膽管壁的慢性增生性炎癥，進而引起膽管黏膜上皮的不典型增生，這些不典型增生可最終逐漸演變為腺癌。二、華支睪吸蟲，在東南亞由於吃生魚感染肝吸蟲，會導致膽道感染、膽汁淤積、膽管周圍纖維化和膽管增生，是導致膽管癌發生的因素之一。三、膽管囊性擴張癥，囊腫內結石形成、細菌感染，特別是由於匯合部發育異常導致胰液反流，是導致癌變發生的主要原因。四、原發性硬化性膽管炎，這是一種自身免疫性疾病，原發性硬化性膽管炎一般被認為是膽管癌的癌前病變，大多數病人在確診以後的2年內會出現膽管癌。五、致癌劑，放射性核素如鍍，某些化學物品如石棉、亞硝酸胺，還有一些藥品，如異煙肼、甲基多巴肼、避孕藥等都可能是膽管癌的癌源。另外肝內膽管細胞癌還可能與病毒性肝炎有關。
