目前為止引起多形紅斑的原因不是很明瞭，其病因非常復雜，可分為以下幾點：第一、感染因素，這是大傢公認的最主要的因素，其中常見的是單純皰疹病毒感染，絕大部分輕型的多形紅斑都與單純皰疹病毒感染有關系，其次細菌感染、真菌感染、支原體感染、寄生蟲感染都有可能引發多形紅斑；第二、藥物因素，抗生素、解熱鎮痛藥、神經精神類藥物、抗結核藥等等，藥物引起人的過敏反應和免疫反應會導致多形紅斑的發生，某些藥物甚至可以引發重癥型多形紅斑；第三、系統性的疾病，像紅斑狼瘡、惡性腫瘤等等都有可能引起多形紅斑；第四、某些特殊食物，食物引起的過敏和免疫反應會發生多形紅斑樣的皮損；第五、季節交替，像秋冬、冬春交替的季節容易發生，周圍環境的改變、物理因素，如日曬、外傷等等都有可能引起多形紅斑的發生。
