膝關節骨性關節炎發病原因目前尚不清楚，可能為多因素作用的結果。1、關節的應力失衡，關節受到力量負荷，軟骨細胞會隨著力量負荷改變形態，最終負荷會傳到軟骨下骨。當力量負荷消失後，軟骨細胞形態恢復正常，但是當這一負荷傳導出現紊亂時，軟骨細胞就會出現損傷蛋白酶與細胞因子。目前，有數據顯示已證實能降解軟骨的細胞因子有白介素1、腫瘤壞死因子和白介素6等。2、自由基的作用，軟骨基質和軟骨細胞構成瞭關節軟骨，軟骨之所以抵抗外力，靠軟骨基質的作用。軟骨細胞在合成新的基質的同時又不斷地清除退變及壞死的基質。膝關節骨性關節炎的發病是軟骨基質的不斷降解和修復的平衡失調。3、骨質疏松，有學者曾進行瞭骨密度與骨關節炎的相關研究，發現骨關節炎的病人都存在不同程度的骨質疏松。4、激素的水平，絕經後的女性雌激素水平大量丟失，發生骨關節炎遠高於其他類人群。
