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萊姆病(Lymedisease)是由伯氏疏螺旋體所致的自然疫源性疾病,又稱萊姆疏螺旋體病(Lymeborreliosis).疾病初期常以慢性遊走性紅斑為特征.臨床表現主要為皮膚、心臟、神經和關節等多系統、多臟器損害.1975年,本病成批地集中發生美國康涅狄格州Lyme鎮的兒童中,因而得名.

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萊姆病 A69.201 萊姆氏病 萊姆疏螺旋體病 賴姆疏螺旋體病病因

致病菌感染(50%):

萊姆病的病原體在1982年由Burgdorferi和Barbour等首先證實是一種新種疏螺旋體,稱為伯氏包柔螺旋體(B.Burgdorferi),簡稱伯氏疏螺旋體.伯氏疏螺旋體是一種單細胞疏松盤繞的左旋螺旋體,長10～40μm,寬0.2～0.3μm,有3～7個疏松和不規則的螺旋,兩端稍尖,是包柔螺旋體屬中菌體最長而直徑最窄的一種.

發病機制:

伯氏疏螺旋體主要存在於蜱的中腸憩室部位,當蜱叮咬人時,可從涎腺內或中腸所含螺旋體通過反流至吸食腔,然後侵入人體皮膚的微血管,經血流至全身各器官組織,然而該病原體引發菌血癥期較短,血液中螺旋體量也不多,但可引起如此多器官及多系統的損害,其致病機制可能是多因素綜合的結果,1998年已發現該螺旋體有兩種黏附素(adhesion),即DbpA(decorinbindingproteinA)和DbpB,通過黏附素使螺旋體結合到皮膚和其他器官組織細胞的膠原蛋白相關的細胞外基質蛋白多糖上,使細胞發生病變,伯氏疏螺旋體細胞壁中有脂多糖(LPS)組分,具有類似內毒素的生物學活性;及其外膜表面蛋白OspA,OspB,OspC具有重要的致病力和侵襲力,螺旋體又可誘導宿主細胞釋放細胞因子,這些細胞因子可以加重病變組織的炎癥.

螺旋體進入皮膚約數日後,即引起第一期的局部皮膚原發性損害,受損皮膚的淺層及深層血管周圍有漿細胞和淋巴細胞浸潤,表現為慢性遊走性紅斑(ECM),螺旋體的LPS成分會使患者出現全身癥狀及肝脾腫大等,ECM組織切片上可見上皮增厚,輕度角化伴單核細胞浸潤,表皮層水腫,無化膿性及肉芽腫性反應,當螺旋體經血循環感染各組織器官後,進入第二期(播散病變期),以中樞神經系統(特別為腦神經)和心臟受損為主的病變,在大腦皮質血管周圍及腦神經尤其面神經,動眼神經及展神經,心臟組織中有單核細胞浸潤等,發病持續數月以上,則進入第三期(持續感染期),以關節,皮膚病變及晚期神經損害為主,可見關節呈增生性侵蝕性滑膜炎,伴血管增生,滑膜絨毛肥大,纖維蛋白沉著,單核細胞浸潤,骨與軟骨也有不同程度的侵蝕性破壞,皮膚萎縮,脫色或出現膠原纖維組織束增粗,排列緊密,類似硬皮病損害及萎縮性肢皮炎,神經系統主要為進行性腦脊髓炎和軸索性脫髓鞘病變,血管周圍有淋巴細胞浸潤,血管壁增厚,膠原纖維增生.

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萊姆病 A69.201 萊姆氏病 萊姆疏螺旋體病 賴姆疏螺旋體病症状

潛伏期3～32天,大部分患者在潛伏期末或ECM發生前後出現“流感"樣癥狀,腦膜刺激征及肌肉關節酸痛,局限性或全身淋巴結腫大,通常將早期表現ECM及相關癥狀稱為第一期;數周至數月後出現神經,心臟異常,骨骼肌肉癥狀或周期性關節損害,稱為第二期;數月至數年後表現為慢性皮膚,神經系統,關節受累,稱為第三期,然而臨床表現有明顯的個體差異,輕者為亞臨床感染或僅有一個系統受損害的表現,有的可同時出現皮膚,神經系統,關節,心臟等多臟器的損害,任何一個系統受累均可呈暫時性,再發和慢性化的特點,不同地域其臨床特征亦可不同,在美國以關節炎更多見一些,而在歐洲則以神經系統改變為多見.

1.早期表現

遊走性紅斑(EM)是萊姆病的臨床標志性證候,約見於90%以上病例,最初為一紅斑或丘疹,出現在當初蜱媒叮食處(常已過去很久),發紅區逐漸擴大到15cm左右(范圍3～68cm)時,中心常見部分消退,外緣發紅,一般平伏,不帶鱗屑,有時中心發紅,硬結,甚至出現水皰或壞死,情況亦可差異,如可能為多環性損害,大腿,腹股溝和腋窩都是好發部位,損害觸之發熱,但常無痛楚,甚易疏漏,常規組織學檢查為非特異性改變:真皮中單核細胞浸潤厚重,表皮除蜱叮咬處外別無異常.

皮膚損害ECM最常見,發生率約90%,好發於大腿,腋窩,腹股溝等部位,開始為一個紅色斑疹或丘疹,經3～32天後(平均7～9天),皮疹逐漸擴大形成一片大的圓形皮損,外緣邊界鮮明(一般扁平,偶可隆起),中央呈退行性變,故似一紅環或皮損內又形成幾圈新的環狀紅圈而呈靶形,皮損早期中央呈致密性紅斑,硬變,皰疹,壞死,常有灼熱感,偶有疼痛,瘙癢,皮損逐日擴大,直徑可達6～68cm(平均16cm)一般經2～3周皮損自行消退,偶留有疤痕和色素沉著.

皮膚受累常伴有流感樣癥狀:違和,疲憊,頭痛,發熱發冷,肌痛,關節痛等.

在萊姆病流行區,如在夏季出現以上證候,即使沒有EM,也應給予治療,有些病人有腦膜刺激或輕度腦病征象,如發作性劇烈頭痛和頸痛,強硬或壓迫感,但此期一般都隻持續數小時,CSF無細胞數增多,亦無神經缺失的客觀病征,除疲憊和嗜睡常為經常性外,其他早期證候一般都是間歇性和可變的,如患者可能出現腦膜炎樣發作數日,好轉數日,又發生遊走性筋骨痛,波及關節(一般不致腫脹),肌腱,滑囊,肌肉和骨,疼痛一次常隻累及一二處,每個疼痛處持續數小時至數日不等,EM發生前數日,可有不同相關癥狀(亦可無EM),皮膚損害消失後,仍能持續數月(特別是疲憊和嗜睡).

2.較後期表現

(1)神經系統表現:起病數周至數月,主要指神經系統實質性損害,不包括病理初期“腦膜炎"樣表現,發生率為11%～15%,其中以腦脊髓膜炎,腦炎,顱神經炎,運動和感覺神經炎最多見,亦可發生舞蹈病,小腦共濟失調,脊髓炎,多數表現為神經系統廣泛受累,病變可重疊出現,少數表現為局限性神經系統受累,如面神經癱瘓,Bell樣麻痹亦可單獨發生,通常神經系統表現出現在ECM後的2～4周,亦可由早期腦膜炎癥狀發展為慢性腦膜炎,有腦膜炎癥狀的病人,此時CSF可有淋巴細胞增多(約100/mm3),腦電圖上有時可見彌漫性慢波,但頸項強硬罕見(除非極度屈頸);Kernig氏征及Brudzinski氏征皆無,無ECM者,神經系統癥狀常先於關節癥狀,神經證候通常持續數月,但一般都能完全恢復(晚期神經合並癥見後).

(2)心臟表現:也是在起病數周至數月內,約8%病例心臟受累,以成年男性居多,以房室傳導阻滯最為常見,尤其是I度或Ⅱ度房室傳導阻滯為最多,有些病人心臟受累更廣泛,如出現急性心肌心包炎的心電圖改變,核素掃描顯示輕度左室功能失常等,心臟擴大亦偶見,少數病人可有房顫,心臟損害一般較輕,心瓣膜無明受損,持續時間短,心臟受累常為時短暫(7天至6周),但可復發.

(3)關節表現:起病後短則數周,長至2年,約60%病例發生明顯關節炎,通常在6個月內出現,早者可與ECM同時出現,遲者可在其後14個月發生,通常從1個或少數幾個關節(單側,非對稱性)開始,初呈遊走性,可累及多個關節,以膝關節最多見,其次為肩,肘,踝,髖及顳下頜關節,偶見指(趾)關節受累,通常表現為間歇性發作的非對稱性關節腫脹和疼痛,主要在大關節(特別是膝),每次累及一兩個關節,膝關節受累時,腫脹常較疼痛為甚,常發熱,但很少發紅;可能發生Baker囊腫,並早期破裂,不過大小關節皆可受累,少數患者為對稱性多關節炎,關節炎發作一般持續數周至數月不等,常經歷數年復發,以後隨著時間的推移,發生漸少,其餘關節多表現為運動時疼痛,初發關節癥狀一般持續一周,個別長達6個月,復發時關節癥狀持續時間較短,有時損害侵蝕軟骨和骨,可使關節致殘.

還有部分病人在疾病早期可有肌腱,腱鞘,肌肉或骨骼遊走性疼痛,可持續數小時至數天,活動性關節受累時,患者常感疲困,但發熱及其他系統癥狀此期尚不常見,關節液中白細胞數自500～11萬/mm3不等,平均約2.5萬/mm3,以多核細胞為主,蛋白總量3～8g/dl,C3和C4水平一般>血清1/3,葡萄糖水平>2/3,類風濕因子及抗核抗體皆陰性.

約10%關節炎病人的大關節受累可成慢性損害,有血管翳形成及骨與軟骨侵蝕,滑膜活檢所見類似類風濕性關節炎,有纖維蛋白沉積,絨毛肥大,血管增生,大量單核細胞浸潤,還可見到閉塞性動脈內膜炎,偶能見到螺旋體,前已指出,伯氏疏螺旋體能促使單核細胞產生細胞因子(如白介素-1,腫瘤壞死因子-α,白介素-6),滑液中炎癥性細胞因子濃度增高,一例慢性萊姆關節炎病人,組織培養中生長的滑膜產生大量膠原酶(collagenase)和前列腺素E2(prostaglandinE2),可見萊姆病時關節液中細胞數,免疫反應物(除類風濕因子外),滑膜組織改變,滑膜釋出的酶量及由此所致骨與軟骨破壞情況,可能都與類風濕性關節炎相似.

(4)其他:與這種感染有關的其他晚期改變,還有一種皮膚損害,即歐洲廣為人知的慢性萎縮性肢端皮炎,但在美國仍鮮有之,它是略帶紫色的浸潤性斑塊或結節,多見於伸側,最終發生萎縮,晚期罕見慢性神經病變還有橫貫性脊髓炎(transversemyelitis),彌漫性感覺性軸突神經病和CNS髓鞘脫失性損害等,輕度記憶障礙,輕微情感性改變和慢性疲勞狀態等亦常有之.

約10%患者早期出現肝炎樣癥狀與體征,少數患者有彌漫性腹痛,腹瀉,脾腫大,眶周水腫及睪丸腫痛等表現,部分患者可發生虹膜炎,甚至全眼炎而導致視力喪失.

本病尚可通過母嬰傳播引起先天性感染,有報告孕婦3個月內感染未經抗生素治療,35周分娩後嬰兒於l周內死於先天性心臟病,嬰兒屍檢時發現脾,腎,骨髓中存在伯氏包柔螺旋體,還有人報告19例孕期患萊姆病者,5例出現嬰兒並指(趾),中樞性失明,死胎,早產,早熟等.

萊姆病的診斷有賴於對流行病學資料,臨床表現及實驗室檢查結果綜合分析:

①流行病學資料:近數日至數月曾到過疫區,或有蜱叮咬史;

②臨床表現:早期有典型皮膚損害,即ECM者,以後又有心臟,神經,關節等受累;

③實驗室檢查:從感染組織或體液中分離到病原體,或檢測到特異性抗體.

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萊姆病 A69.201 萊姆氏病 萊姆疏螺旋體病 賴姆疏螺旋體病检查

1.血象

外周血象多在正常范圍,偶有白細胞增多伴核左移現象,血沉常增快.

2.病原學檢查

(1)直接或染色找病原體:取患者的皮膚,滑膜,淋巴結等組織及腦脊液等標本,用暗視野顯微鏡或銀染色檢查伯氏疏螺旋體,可快速作出病原學診斷,但檢出率低.

(2)病原體分離:從患者皮膚,淋巴結,血液,腦脊液,關節滑液,皮膚灌洗液等標本分離病原體,其中病變周圍皮膚陽性率較高(86%),分離方法有:

①取標本接種於含6mlBSK-Ⅱ培養基管內,置33℃培養,檢查1次/周,

②將標本接種於金黃地鼠(體重50g),1～1.5ml/隻,接種後7～14天,無菌解剖,取脾和腎組織研碎,分別接種於BSK-Ⅱ培養基中培養.

(3)PCR技術:依據伯氏疏螺旋體獨特的5S～23SrRNA基因結構,設計引物,檢測患者血,尿,腦脊液及皮膚標本等萊姆病螺旋體DNA(Bb-DNA),其敏感水平最高達2×10-4Pg(1個Bb約含2×10-3pgDNA),並同時可測出所感染菌株的基因型.

3.血清學檢測

目前用於萊姆病特異性抗體檢測的血清試驗,其診斷試劑及檢測程序尚缺乏標準化,存在一定的假陰性與假陽性;抗體檢測的假陰性也見於在感染後3～4周內的“窗口期"或已用抗生素治療後的患者,因而必須結合病人的臨床表現作出解釋.

(1)間接免疫熒光(IFA)試驗:可檢測血液或腦脊液的特異性抗體,其中IgM抗體≥1∶64為陽性,多在EM發生後2～4周出現,6～8周達高峰,大多數患者4～6個月內降至正常水平,IgG抗體多在病後6～8周內開始升高,4～6個月達高峰,維持數月或數年,國內常以血清抗B31(美國標準菌株)IFAIgG抗體≥1∶128或雙份血清抗體效價4倍以上增高者作為診斷依據.

(2)酶聯免疫吸附試驗(ELISA):國內應用超聲處理及葡聚糖層析純化的抗確檢測特異性抗體,其敏感度與特異性均優於IFA.

(3)蛋白印跡法(westernblot):此法的敏感度與特異性均優於IFA及ELISA,可用此法證實經ELISA,結果可疑者.

4.血液及體液其他檢測

血清冷沉淀球蛋白總量常增加100mg/L以上(正常值為<80mg/L),血清免疫球蛋白及補體都有不同程度的增加,伴有心肌或肝臟受累者可同時有ALT及AST增高,神經系統受累者,腦脊液白細胞可增加,以淋巴細胞為主,糖及蛋白變化不大,但免疫球蛋白稍增高.

組織病理:為血管周圍和間質的混合細胞浸潤,可見淋巴細胞,漿細胞和嗜酸性細胞,Walthin-Starry染色在真皮上部可見螺旋體.

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1.管理傳染源:疫區應發動群眾采取綜合措施,包括滅鼠,對感染的傢畜及寵物應進行治療.

2.切斷傳播途徑:主要是消滅硬蜱,應結合愛國衛生運動在流行區鏟除雜草,改造環境,野外作業時,可用藥物噴灑地面周圍,以達到殺滅硬蜱.

3.個人防護:在發病季節避免在草地上坐臥及曬衣服,在流行區野外作業時,應紮緊袖口,領口及褲腳口,防止硬蜱進入人體內叮咬,若發現有蜱叮咬時,及早(24h內)將其除去,並使用抗生素,可以達到預防目的.

近來國外已應用重組OspA亞單位疫苗,經人群試驗觀察已證實其有效和安全,首劑註射後第1個月和第12個月分別加強註射1次,國內根據流行基因型,研制萊姆病的疫苗也已經啟動.

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萊姆病西醫治療方法

清除病原體

像其他螺旋體病一樣,萊姆病也以病程早期對抗生素治療收效最佳.治療方案根據臨床對照資料和臨床經驗而發展.由於很難證實細菌確已清除,而有些癥狀治療後還常會持續存在,因此確定抗生素治療終點並非都是輕而易舉的事.

1.早期萊姆病的治療:早期口服抗生素治療,EM通常都會立即消失,一般不致再發生後期重大後遺癥(心肌炎、腦膜腦炎、復發性關節炎等).因此立即治療甚為重要,盡管這類病人可能很易復感.

用藥:抗生素選擇及劑量均見遵醫生囑咐,阿莫西林(amoxicillin)及多西環素(doxycycline)皆常選用.如懷疑同時伴有HGE,青黴素即無效驗,應首選多西環素.

副作用:約10%萊姆病患者抗生素治療24小時內,發生Jarisch-Herxheimer樣反應(發熱增高,皮疹更紅,或疼痛更甚).無論以何藥治療,約30%～50%病人頭痛、筋骨痛及疲憊等可能短暫(數小時至數日)復發,疲憊則可持續較長時間.現在還不清楚發生這些癥狀的原因,可能為未降解的螺旋體抗原而非活螺旋體所致.抗生素治療前有播散性證候(多發性皮膚損害、頭痛、發熱、淋巴腺病)以及Bell樣麻痹病人,反應消失遲延的風險最大.

2.較晚期萊姆病的治療:對萊姆腦膜炎無論是否伴有其他神經證候(腦神經病或神經根神經病),治療用藥:青黴素G靜脈註射,每天2000萬單位,6次分註,共10天,但實際上療程常延續至3～4周.

頭痛和頸項強硬一般於治療第2天開始減輕,7～10天消失;運動缺失及神經根痛常需7～8周才能完全消失,但無須以此而延長抗生素療程.單獨Bell樣麻痹,口服治療即可,但這些病人後期殘留後發病的風險,比無神經播散證候的早期患者大.

雖然尚未作過系統研究,但這種療法用於心臟炎,也能在數日中迅速收效.即使在前抗生素時期,心炎一般也能恢復,但未治病例以後發生萊姆病證候的風險甚高.

用藥及註意事項:潑尼松40～60mg/d分次服用,過去似能以此加速高度心阻滯的恢復,但在抗生素應用期間,糖皮質激素的應用則須慎重,因為它可能有礙病原體的清除.對青黴素過敏者,改用多西環素(100mg2次/d)是合理的,但尚未作過正式評估.如有二、三度心阻滯,應收住院以利心臟監護及靜脈註射抗生素,完全心阻滯者偶須暫時起搏.

德國有一組病例研究表明:青黴素和頭孢噻肟治療急性神經系統萊姆病(腦膜炎或神經根病)療效相同.澳大利亞9例被認為是萊姆病所致很不尋常的擴大型心肌病,6例似亦由頭孢曲松治療而恢復

在臨床實踐中,頭孢曲松(每天2g共14～21天)已大致取代青黴素,用於播散性萊姆病的治療.選擇此藥,是看重它1次/d服藥的治療方法,比在門診靜脈註射更為方便,而且頭孢曲松對CSF的透入性也比青黴素強.但近期研究,多西環素口服3周,對除腦膜炎外的急性播散性病變也同樣有效.

3.晚期萊姆病的治療:抗生素口服及註射,治療萊姆關節炎有效,但選用任何療法,也有治療失敗的記錄.

用藥:推薦多西環素100mg2次/d或阿莫西林500mg3次/d,療程1～2月.

多數病例都能收效,但完全恢復可能要到治療結束後3月或更長時間;有些病人以後發生神經病變.治療期間,應讓受累關節休息,關節滲液像任何關節感染一樣,也應穿刺抽吸.經過一個以上抗生素療程仍未收效的病例,關節鏡下滑膜切除術(arthroscopicsynovectomy)可能取得長期緩解甚至根治.不過即使不作抗生素及手術治療,持續性萊姆關節炎亦可在數年內消失.

萊姆病較晚期神經合並癥的最佳療法現亦未詳,推薦療法是頭孢曲松或青黴素28天靜脈註射(表3).隱性慢性腦病和末梢神經病發生率,仍有爭議.如疑有這類病變,應先由神經、神經精神及電生理測試等檢查,精心確診,再來安排嚴峻或長期抗生素治療.

棘手病例

用藥:現在有人倡用最高可耐受口服劑量的阿莫西林(加丙磺舒)、多西環素甚至抗生素靜脈註射的長期療法,但治療萊姆病任何證候,療程1月以上的抗生素療法,都還缺乏對照經驗.

慢性萎縮性肢端皮炎的浸潤性損害

用藥:青黴素V1g3次/d或多西環素100mg2次/d,療程30天,一般皆可治愈.

慢性移行性紅斑

用藥:成人多選用多西環素100mg,2次/d,療程10天.如癥狀持續存在或反復,則可延長用藥至20天,兒童和孕婦禁用.或采用阿莫西林500mg,每天4次(兒童按每天50mg/kg計算),10天為一療程.對上述藥物過敏者,可用紅黴素250mg,4次/d,療程同前.克拉黴素或阿奇黴素亦可酌情選用.約15%的患者在治療之初24h發生赫氏反應.

4.硬蜱叮咬的治療:對於在疫區遭受硬蜱叮咬者抗生素預防性應用,迄今為止完成的研究,都未為這種通常作法提供支持.觀察到蜱叮咬,就能使少數將要發生EM的病人得到極早期治療,這是萊姆病最易治療的時期.由於硬蜱若蟲一般至少須就食48小時,才能傳播螺旋體,因此如在這之前清除,即使已受感染,也不可能傳播伯氏疏螺旋體.蜱叮咬處應註意發生EM,並向病人交待早期萊姆病的常見癥狀.

5.孕婦萊姆病的治療:由於引起回歸熱和梅毒的螺旋體,都能通過胎盤,萊姆病是否也會如此,引起瞭關註.伯氏疏螺旋體母嬰傳播所致新生兒死亡或死產,已有少數報道,原因是妊娠早期發生萊姆病而未獲治療或治療不當.

用藥:在早期可選用阿莫西林500mg,口服,3次/d,連用21天.對晚期患者可每天用青黴素G2000萬U,分次靜脈點滴,療程10～14天.妊娠期間,對疑為萊姆病的孕婦應適當降低治療門檻,同時也要安慰她們,在這種情況下生下的嬰兒,絕大多數是完全健康的.

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飲食上應註意清淡,營養均衡.

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一、並發病癥

1、腦部及神經系統並發癥:神經系統受到損害時,可並發腦脊髓膜炎、腦炎、顱神經炎、運動和感覺神經炎,亦可發生舞蹈病、小腦共濟失調、脊髓炎.

2、心臟廣泛受累時,可出現急性心肌心包炎(指發生在心包的臟層和壁層的急性炎癥,可同時合並心肌炎和心內膜炎.本病大都繼發於全身性疾病,臨床上以非特異性、結核性、化膿性、風濕性心包炎較為常見.另外,心肌梗塞、尿毒癥和腫瘤等引起的心包炎也較常見.).

3、關節並發癥:關節致殘、血管翳形成、骨與軟骨侵蝕.

4、眼睛並發癥:虹膜炎、甚至全眼炎而導致視力喪失.

5、其他並發癥:還可見到閉塞性動脈內膜炎;

晚期,罕見慢性神經病變還有橫貫性脊髓炎(transversemyelitis)、彌漫性感覺性軸突神經病、CNS髓鞘脫失性損害等.