小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血

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地中海貧血(簡稱地貧)又稱海洋性貧血(thalassemia)據全國醫學名詞審定委員會規定應稱為“珠蛋白生成障礙貧血".是由於一種或多種珠蛋白肽鏈合成受阻或完全抑制,導致Hb成分組成異常引起慢性溶血性貧血.根據不同類型的珠蛋白基因缺失或缺陷,而引起相應的珠蛋鏈合成受抑制情況不同可將地貧分為α-地中海貧血;β-地中海貧血,δ-地中海貧血、γ-地中海貧血及少見的β-地中海貧血;以前2種類型常見各類地中海貧血之間又可互相組合,可與各種異常Hb組合(如HbE/β地中海貧血),這一組疾病又稱地中海貧血綜合征均屬常染色體不完全顯性遺傳α-地中海貧血(α-mediterraneananemia)是由於α-珠蛋白基因的缺失或功能缺陷(點突變)而導致α-珠蛋白鏈合成障礙所引起的一組溶血性貧血.

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小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血病因

(一)發病原因屬常染色體不完全顯性遺傳.α-珠蛋白基因位於16號染色體短臂(16P13.33～p13.11～pter),總長約29kb,包含7個連鎖的α類基因或假基因.

1.α-基因缺失每條染色體上各有一對控制合成α-鏈的α-基因,因此每個細胞內有4個α-基因,可發生不同程度(1～4個)基因異常:

(1)α+-地貧(α2地貧):若其中一條染色體上缺失一個α-基因組,則受控的α-鏈的合成部分受抑制,稱為α+-地貧(α2地貧).

(2)α-地貧(或α1地貧):若一條染色體上2個α-基因缺失,則受此兩個僅基因控制的α-鏈合成受完全抑制,稱為α-地貧(或α1地貧).

(3)Hb-H病(或中間型α-地貧):若一對染色體上4個α-基因中缺失3個(基因型為αo/α+地貧雜合子),α-鏈合成大部分受抑制,稱為Hb-H病(或中間型α-地貧).

(4)Hb-Barts胎兒水腫綜合征(HbBart`shydropsfetalis):若一對染色體上4個α-基因全部缺失(基因型為αo/αo地貧純合子),則α-鏈合成完全受抑制,稱為Hb-Barts胎兒水腫綜合征(HbBart`shydropsfetalis).缺失又可分為左側缺失(L型,缺少一個包括α2基因在內的4.2kb片段)或右側缺失(R型缺失包括部分α1和部分α2基因在內的3.7kb片段).

2.α-基因功能缺陷此外尚有非缺失型α-地貧,是由於α-基因核苷酸的“點突變"致基因功能缺陷.我國較常見的有3種:

(1)αConstantSpring(αcs):為α2基因終止密碼突變,使α鏈延長為172個氨基酸,這種突變基因轉錄的mRNA不穩定,導致α鏈合成障礙.

(2)αQuongSze:為α2基因第125密碼子CTG(亮氨酸)突變為CCG(脯氨酸),是一種高度不穩定的α珠蛋白,阻礙α1β1二聚體的形成,從而影響四聚體的合成.

(3)多聚腺苷酸(PolyA)信號突變:α1基因3′的添加信號由AATAAA突變為AATAAG,使成熟的mRNA減少,而致α鏈合成減少.廣東、廣西及四川等地的α-地貧中,非缺失型占35%～60%,餘為缺失型.

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小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血症状

1.血紅蛋白H病依本病發病年齡,病情輕重等可分為以下3型:

(1)重型:多於嬰兒期發病,類似重癥β-地貧,嚴重的慢性溶血性貧血,庫氏面容,脾腫大明顯,需依靠輸血維持生命.新生兒期無貧血,HbBart′s含量25%,少量:HbH.

(2)慢性溶血性黃疸型:本型少見,輕至中度貧血,持續性輕至中度黃疸,輕度肝、脾腫大,感染和(或)藥物加重溶血,可合並膽石,高間接膽紅素血癥,切脾後黃疸不消退.

(3)輕型:本型常見,兒童或青少年期發病,輕度或無貧血,輕度或無肝、脾腫大.感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸,甚至“溶血危象",類似紅細胞G6PD缺陷癥臨床表現,應註意鑒別.

2.HbBart`s胎兒水腫綜合征絕大多數於妊娠期30～40周(平均34周)時,胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡.全身重度水腫,腹水,呈蛙腹,少數病例無水腫及腹水.重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸,肝腫大比脾腫大明顯,可無脾大.可見皮膚出血點.胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆.3.血紅蛋白ConstantSpring(HbCS)

(1)HbCS的純合子狀態:可有輕度低色素性貧血,有時發生黃疸,肝脾輕度腫大.紅細胞大小不等,有靶型細胞,MCH偏低,網狀紅細胞計數增多.HbCS0.05～0.06,微量HbBart`s,HbA2及F均正常,其餘為HbA.這種病例很少見.

(2)HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性):無血液學異常,或輕度貧血,紅細胞異常,小紅細胞癥等.HbCS約0.01,HbA及A2均正常.HbCS若同時復合α地貧1(基因型為αCSa/--)時,其臨床表現和血象與HbH病相似.稱為CS型HbH病.使用pH8.6的淀粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來,由於量少,容易忽視.

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1.血紅蛋白H病

(1)外周血象:貧血程度輕重不一,紅細胞(0.4l～4.06)×1012/L,Hb18～110g/L,網織紅細胞增加,范圍0.004～0.22(平均0.046),偶有中、晚紅細胞.外周血塗片呈明顯紅細胞大小不等、淺染、異形、靶形和碎片.一般白細胞和血小板正常.

(2)HbH包涵體和Heinz小體生成試驗:HbH包涵體和Heinz小體生成試驗均陽性,含HbH包涵體紅細胞陽性率3.0%～100.0%,Heinz小體陽性細胞為30.0%～100%.

(3)異丙醇試驗:強陽性.

(4)紅細胞滲透脆性:降低.

(5)血紅蛋白電泳:可見HbH,含量1.5%～44.3%,約76%復合HbBart′s含量(抗堿比值計)0.12%～19.5%(平均4.6%±3.3%);約13%復合HbCS,含量0.82%～6.80%.

(6)骨髓象:紅細胞系明顯增生,以中、晚幼紅細胞為主.

(7)α-地貧基因診斷:方法主要有4種:①限制性酶切圖譜直接分析法.②限制性片段長度多態性(RLFP)間接分析法.③寡核苷酸探針(ASO)分析法.④聚合酶鏈式反應(PCR)基因診斷法:目前,對缺失型的HbH病基因多采用PCR法;對非缺失型者則常用PCR加等位基因特異寡核苷酸探針斑點雜交(ASO),仍未知突變點者則用測序法明確.迄今發現的非缺失型突變點有16種,近有報道α2基因CDL24(C-G)突變.

2.HbBart`s胎兒水腫綜合征

(1)外周血象:重度至中度貧血,Hb30～110g/L(平均49～70g/L),紅細胞(2.1～4.8)×1012/L,網織紅細胞0.038～0.48,有核紅細胞增加達76～522個/100白細胞.外周血塗片紅細胞明顯大小不等、異形、靶形,伴特征性低色素性巨紅細胞.

(2)紅細胞HbH包涵體和Heinz小體生成試驗可陽性.

(3)紅細胞滲透脆性降低.異丙醇試驗陽性.

4)血清未結合膽紅素可輕度增加(85mmol/L).

(5)血紅蛋白分析:HbBart`s含量70%～100%,HbPortland7.0%～25%,尚有少量HbH,無HbAl、HbA2及HbF,抗堿Hb32%～76%(HbBart`s弱抗堿性).

(6)肽鏈分析:用高效液相層析(HPLC)技術檢測微量珠蛋白肽鏈生物合成水平,證實本癥無α鏈.基因診斷證實無α鏈基因.常規做X線、B超、心電圖等檢查.骨骼X線檢查,骨髓腔增寬,皮質變薄和骨質疏松,顱骨的內外板變薄,顱骨骨髓腔增大,板障加寬,骨皮質間髓梁有垂直條紋,呈短發狀改變.短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔,以指骨及掌骨出現較早,長骨此質變薄而髓腔變寬,以股骨無端較明顯.

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積極開展優生優育工作,以減少/控制“地中海貧血"基因的遺傳.

1.婚前地中海貧血篩查,避免輕型地中海貧血患者聯婚,可明顯降低重型/中間型地貧患者出生的機會.

2.推廣產前診斷技術,對父母雙方或一方地貧基因攜帶者,孕4個月時,采集胎兒絨毛、羊水細胞或臍血,獲得基因組DNA以聚合酶鏈反應(PCR)技術對高危胎兒進行產前診斷,重型/中間型患兒應終止妊娠.

小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血治疗

1.治療原則輕型地中海貧血不需治療;中間型α地中海貧血應避免感染和用過氧化性藥物,中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術.中間型β地中海貧血一般不輸血,但遇感染,應激,手術等情況下,可適當予濃縮紅細胞輸註;重型β地中海貧血,高量輸血聯合除鐵治療是基本的治療措施;造血幹細胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法,有條件者應爭取盡早行根治手術.

    2.輸濃縮紅細胞

    (1)低量輸血:單純的輸血或輸紅細胞最終導致血色病.中等量輸血療法,使血紅蛋白維持在60～70g/L.實踐證明,這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅,但患者的生存質量隨年齡增長越來越差.相當一部分患者於第2個10年內因臟器功能衰竭而死亡.

    (2)高量輸血:高量輸濃縮紅細胞的優點:①糾正機體缺氧;②減少腸道吸收鐵;③抑制脾腫大;④糾正患兒生長發育緩慢狀態.方法是先反復輸濃縮紅細胞,使患兒血紅蛋白含量達120～140g/L,然後每隔3～4周Hb≤80～90g/L時輸註濃縮紅細胞10～15ml/kg,使Hb含量維持在100g/L以上.

3.鐵螯合劑因長期高量輸血、骨髓紅細胞造血旺盛、“無效紅細胞生成"以及胃腸道鐵吸收的增加,常導致體內鐵超負荷易合並血色病,損害心肝、腎及內分泌器官功能,當患者體內的鐵累積到20g以上時,則可出現明顯的中毒表現,故應予鐵螯合劑治療.1歲內使用鐵螯合劑,其副作用如骨骼畸形、生長抑制的發生率明顯升高,一般主張2～3歲後或患兒接受10～20次輸血後並有鐵負荷過重的證據,血清鐵(SF)>1000μg/L,血清轉鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療.當前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine,DFO),劑量:20～50mg/(kg·d),加註射用水或生理鹽水用便攜式輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下註射8～12h,每周連用5～6天.用藥前後應作SF、尿鐵的監測.若SF>3000μg/L或者有鐵負荷繼發心臟病時,可予DFO50～70mg/(kg·d)持續24h靜脈滴註.使用鐵整合劑時加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍.但維生素C可將鐵從儲備部位動員出來並通過氧化代謝間接影響心肌細胞,故在重度鐵負荷時不宜使用大劑量維生素C,一般每天口服100～200mg.在停用DFO期間也不應堅持服維生素C.長期使用DFO一般無明顯的毒副作用,註射局部反應、皮疹、疼痛,無需停藥.但鐵負荷輕者使用大劑量DFO可出現白內障、聽力喪失、長骨生長障礙等,應引起臨床重視.Johon等對47例地貧患者接受DFO治療的毒副作用研究發現,DFO大劑量與SF<2000μg/L是引起DFO毒性的兩大危險因素,提出治療指數(TI),即平均每天DFO劑量(mg/kg)除以血清鐵蛋白濃度(μg/L),可指導臨床給藥,當TI<0.025時,一般無毒性.近十年來,國外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價陰離子胺(thepolyanionicanine,HBED),多價氮替代物(thesubstitutedpolyazacompounoxTRcoll)、PIH等相繼問世,在動物實驗中已證實長期服用能有效地降低機體鐵負荷,但隻有L1試用於人體.通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長發育及達到正常人的生活質量及壽命,但必須終身承受沉重的經濟負擔,可能的輸血相關合並癥及心理負擔.

    4.造血幹細胞移植(HSCT)HSCT、是當前臨床上根治本病的惟一方法.HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血幹細胞移植(PBSCT)和宮內造血幹細胞移植(IUSCT).迄今,全世界已成功開展HSCT1200例,其中BMT達1000餘例,PBSCT10例,UCBT約30例,IUSCT2例.研究發現,重型地貧的HSCT有其自身的特點.

小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血饮食

1.生活調理地中海貧血患者往往體虛,衛外不固,要慎起居,適寒溫,註意預防外感;多進行戶外活動;呼吸新鮮空氣;進行適宜的體育鍛煉,氣功鍛煉,打太極拳等有助於增強體質和抗病能力.

2.飲食調理註意飲食調養,宜進食營養豐富的食物,凡辛辣厚味,過於滋膩,生冷不潔之物,當禁食或少食.由於小兒脾腎常不足的生理特點,喂養要合理,以免饑飽無常,偏食,飲食不潔損傷小兒脾胃.健脾養血可選以下食療方:

(1)烏龍大棗湯:烏雞1隻,龍眼肉l3g,砂仁15g,大棗50g,加水適量,加油鹽調味,文火燉2小時,食肉飲湯.

(2)冬蟲夏草燉雞:烏雞1隻,冬蟲夏草6g,意次仁30g,當歸10g,加水適量,加油鹽調味,文水燉2小時,食肉飲湯.

小兒α地中海貧血 小兒α-地貧 小兒α-海洋性貧血 小兒α-珠蛋白生成障礙貧血并发症

可並發嚴重的慢性溶血性貧血,可發生溶血危象,重度貧血,骨骼改變,有庫氏面容,脾腫大明顯,需依靠輸血維持生命.黃疸、感染和(或)藥物可加重溶血,可合並膽石,有高間接膽紅素血癥,重癥胎兒可死於宮內或娩出後短期內死亡.全身重度水腫,腹水等.生長發育停滯,常並發支氣管或肺炎,並發含鐵血黃素沉著癥,造成臟器損害,並發心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等.