小兒淀粉樣變性病

小兒淀粉樣變性病

小兒淀粉樣變性病百科

小兒淀粉樣變性病(pediatricamyloidosis)是淀粉樣蛋白沉積於多種組織,器官引起多臟器功能障礙的全身性疾病.特別在肝、脾,腎、心臟、腎上腺,胰臟、胃腸組織、氣管壁和血管壁內,淀粉樣蛋白與碘接觸時發生棕色反應,像淀粉一樣,因此而命名.小兒極少見.

小兒淀粉樣變性病

小兒淀粉樣變性病病因

(一)發病原因

淀粉樣變性的病因迄今尚未闡明,但可能與以下因素有關:

1.理化因素

在動物實驗中,可用細菌毒素如大腸埃希桿菌內毒素,以及抗毒素,血清,核酸,血漿球蛋白,甲膽蒽,膠狀硫,硫脲嘧啶,黏多糖及γ射線等理化因素來制造淀粉樣變性的模型,不過最常用的是酪蛋白,將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下註射,每周2次,3個月後即可發生淀粉樣變性.

2.免疫因素

淀粉樣物沉積多伴有慢性或復發性感染或炎癥性疾病如結核,瘤性麻風,梅毒等疾病,但不同國傢和地區的發病率差別很大,據報道,印度約3/4(150/200)的繼發性淀粉樣變性系結核病引起,而北美極少,瘤性麻風伴發淀粉樣變性以非洲,印度,東南亞,南美等地多見,發病率為3%～33%,其他如慢性骨髓炎,燒傷,截癱伴褥瘡,慢性腎盂腎炎,血吸蟲病,囊性纖維化等疾病也較常並發此病,皮下註射海洛因(二醋嗎啡)致慢性化膿性皮膚感染,以及有報道繼發性淀粉樣變性與人類免疫缺陷病毒感染有關,這些都支持瞭淀粉樣物是抗原-抗體反應之結果,抗原-抗體復合物的直接沉積,或是過量的抗原-抗體反應時,淀粉樣物是抗體合成中的副產品,有的研究還指出,在這過程中補體起重要作用,此外,有些自身免疫性疾病患者也可見淀粉樣變性,最常見的是類風濕性關節炎,有報道1000例類風濕性關節炎患者隨訪10年後有3.1%因並發淀粉樣變性而死亡；其次為強直性脊柱炎,系統性紅斑狼瘡,進行性硬化癥,Still病,銀屑病關節炎,Reiter綜合征,結節性多動脈炎,舍格倫綜合征(幹燥綜合征),Behcet病,潰瘍性結腸炎,Crohn病及Wipple病等.

有學者認為,淀粉樣物是一種生理性物質,正常人體內存在微量,且隨年齡增長而增多,一旦T細胞功能減退而B細胞功能亢進,則淀粉樣物產生就過多,會導致病理改變；或者是B細胞功能有缺陷,產生異常輕鏈,因其溶解度低而易沉積於組織中,造成淀粉樣變性,實驗表明,胸腺先天性發育不全時,淀粉樣變性的誘發時間縮短,說明瞭T細胞功能在發病中的重要性.

3.遺傳因素

臨床上,淀粉樣變性常見於某些遺傳性疾病如傢族性地中海熱,傢族性淀粉樣物多神經病變,傢族性淀粉樣物心肌病,中樞神經系統病變如Alzheimer病,Down綜合征和遺傳性大腦出血性淀粉樣變性等,因而認為淀粉樣變性與遺傳有一定關系.

4.漿細胞疾病

若幹漿細胞疾病會發生淀粉樣變性,如多發性骨髓瘤,巨球蛋白血癥,重鏈病等,Osserman等強調瞭Bence-Jones蛋白與淀粉樣變性間的關系,認為淀粉樣變性患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結合的傾向,稱之為致淀粉樣物Bence-Jones蛋白,Glenner等通過氨基酸序列研究證實瞭某些淀粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區相同,故輕鏈可變區的氨基酸序列與淀粉樣變性密切相關,Glenner等還用胃蛋白酶(pH3.5,37℃)消化單株Bence-Jones蛋白,制造淀粉樣物纖維,結果具有淀粉樣物的典型電鏡改變和特征性的染色反應,在AL蛋白中,λ輕鏈與淀粉樣變性的關系比κ輕鏈更為密切,λ輕鏈也有β-折疊式結構.

5.腫瘤性疾病

有不少惡性腫瘤患者常並發淀粉樣變性,如Hodgkin病,惡性淋巴瘤,免疫母細胞淋巴結病,重鏈病,以及直腸,肺,肝,腎及食管的癌癥都可發生繼發性淀粉樣變性.

6.其他

長期血液透析致AH蛋白過度增加亦可伴發繼發性淀粉樣變性.

(二)發病機制

淀粉樣變性的確切發病原理不甚明瞭,總體認為,正常人不斷有少量淀粉樣物產生,而又不斷地被機體的溶解機制所消除,兩者達到動態平衡而不致有淀粉樣物在體內沉積,隻有當各種原因使淀粉樣物產生過多,或是消除過少,或是兩者兼有才使淀粉樣物沉積.

在所有的淀粉樣變性中,纖絲蛋白都有一種血清前質蛋白,因外界刺激導致能被沉積或被降解為淀粉樣物纖絲的前質蛋白過度產生,使其血清濃度增高,或在某種情況下,淀粉樣物前質蛋白基因突變使其基本結構改變,是導致淀粉樣變性的一個因素,如在繼發性淀粉樣變性中,外界的某種刺激物促使巨噬細胞產生IL-1,IL-1刺激肝細胞產生大量的SAA,SAA一方面被分解代謝,而另一方面被降解為AA蛋白,在對淀粉樣物敏感的小鼠中,給予外源性的SAA後可見其快速地摻合,進入淀粉樣物纖絲,在體外,使用來自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導致淀粉樣物纖絲的形成,從而推測在透析相關的淀粉樣變性中,由於腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高,而當今透析膜未能減少其濃度,致使異常升高的血清β2-MG為淀粉樣變性的發生和發展創造瞭條件,又如在傢族性多神經病變中,因單個氨基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過程無效,或可以因形態的改變而導致變異的前清蛋白以淀粉樣物纖絲的形式沉積.

在淀粉樣變性的發生和發展中,前質蛋白的內在特性決定瞭其易感性,在體外實驗證實僅某些輕鏈的亞型可轉變為淀粉樣物纖絲,臨床上僅15%～20%的多發性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有淀粉樣變性,如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產生淀粉樣物纖絲,這種輕鏈具有異常的結構特征,至於單克隆輕鏈被沉積為淀粉樣物靠何種機制還不清楚,但從一例與骨髓瘤有關的淀粉樣變性患者的體外骨髓細胞培養中顯示,淀粉樣物存在於巨噬細胞中,而漿細胞中則無,由此推測,漿細胞合成輕鏈蛋白,接著由巨噬細胞加工產生淀粉樣物.

實驗觀察發現,在正常人的單核細胞和鼠的腹腔巨噬細胞中有一種或多種表面相關蛋白酶,這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力,而繼發性淀粉樣變性患者的單核細胞,在體外不能降解SAA,由此推測,單核細胞的功能紊亂是導致淀粉樣變性的又一個因素.

此外,在淀粉樣物纖絲的形成和發展過程中有兩種因子參與,即淀粉樣物增強因子和消退因子,從淀粉樣變性之前的鼠脾中提取的增強因子可以縮短用酪蛋白誘發淀粉樣變性的時間,還已確定,血清中存在著能促進懸浮於瓊脂中的AA淀粉樣物纖絲溶解的因子,但其在淀粉樣變性發病中的確切作用尚未明瞭.

有關在人類淀粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少,甚至在淀粉樣變性的傢族形式中,有缺陷的基因操縱淀粉樣物在特異部位沉積的確切機制也還有待於進一步闡明.

一般認為,淀粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機制可能是由於這些蛋白通過毛細血管壁時,一部分沉積於血管壁,其餘的則彌散到細胞外,組織間隙中,致局部組織增生,肥大,萎縮,導致組織損傷,臟器的功能障礙,在此過程中,各種炎性介質,體內的各種細胞因子,生長因子等都參與,並起到不同程度的作用,但確切機制仍有待進一步深入研究.

小兒淀粉樣變性病

小兒淀粉樣變性病症状

1.繼發性

多繼發於伴有組織萎縮,細胞壞死的慢性感染性疾病,如慢性骨髓炎,支氣管擴張癥,亦可並發於結核病,類風濕性關節炎,潰瘍性結腸炎或局限性回腸炎的長期過程中,淀粉樣蛋白沉積於肝臟,往往先有肝臟腫大,但不發生黃疸,到晚期脾,腎也都增大,偶見腹水及水腫,消瘦異常顯著,面色如大理石,指,趾有時呈杵狀,血壓正常.

腎淀粉樣變性,主要表現為蛋白尿,特別是尿白蛋白含量增高,而球蛋白常為本-周蛋白,可出現腎病綜合征的水腫,嚴重者腎功能損害或腎功能衰竭.

淀粉樣物質沉積在自主神經和腎上腺可出現直立性低血壓；沉積在腎小管出現腎小管酸中毒癥狀,生長緩慢,多飲多尿,如病變在近端腎小管可引起Fanconi綜合征.

局限性淀粉樣變性,淀粉樣物沉積於鼻咽部,下呼吸道和皮膚等部位,可有相應癥狀.

2.原發性

原發性患者很少見,往往有再發性不規則波狀發熱,因多見於地中海沿岸,又稱傢族性地中海熱(familiesmediterraneanfever),尚有腹痛,胸痛及關節痛等癥狀,或有肝脾腫大,蕁麻疹,耳聾及多發性神經炎癥狀,有些傢族性病例還可出現慢性胃腸癥狀,嘶啞以及自主神經功能障礙,也可有突眼,眼肌麻痹,玻璃體混濁,瞳孔變形甚至失明,如果病變涉及氣管可因淀粉樣物質繼續沉著而使呼吸道狹窄,出現咳嗽,氣促和喘息,甚至可合並感染及咯血.

小兒淀粉樣變性病

小兒淀粉樣變性病检查

淀粉樣變性之實驗室檢查各指標幾乎都無特異性.

1.外周血:血紅蛋白,白細胞計數及分類,血小板一般正常,僅11%患者血紅蛋白<100g/L,此與骨髓瘤者累及骨髓,腎功能不全或胃腸道失血有關,約9%的患者其血小板數>500×109/L,由於淀粉樣物沉淀導致脾功能減退所致.

2.生化檢查:約25%患者有堿性磷酸酶增高,除考慮肝臟受累外,更多地認為是充血性心力衰竭所致,轉氨酶膽紅素在正常范圍內,僅約3%患者可見增高,如有明顯增高則常提示疾病已屆晚期,合並腎病綜合征者有半數出現膽固醇升高,29%有三酰甘油升高,另外,5%患者X因子缺陷,但很少引起出血,有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L,而半數患者則完全正常.

3.血清蛋白:約一半原發性淀粉樣變性患者,其蛋白電泳中可見單克隆蛋白,若進一步作免疫電泳或免疫固定法,則陽性率可達72%,中位M蛋白14g/L(M蛋白)少數>30g/L,約1/4患者出現丙球蛋白血癥,κ/λ為1∶2.3.

4.尿蛋白:在一組429例原發性淀粉樣變性患者在就診時73%有尿蛋白,約9%患者其濃縮尿電泳示白蛋白峰,70%患者經免疫電泳或者免疫固定法測得尿中有M蛋白,50%為λ型,23%為κ型,27%為陰性,24h尿輕鏈排出量為0.01～6.6g,平均為0.4g,約36%患者>3g/24h,總之,在診斷為原發性淀粉樣變性的患者中,約89%其血清或尿中發現M蛋白.

5.血沉增快.

6.剛果紅試驗:懷疑此病時可做剛果紅試驗:以1%剛果紅溶液0.22ml/kg,由靜脈註射,在4min及1h後各取靜脈血10ml,用雙份血清標本做比色檢查,可得染劑留存在血清中的百分比,在正常人體內,此染劑由肝臟徐緩排泄,1h最多排泄量為40%,由於患者的淀粉樣物迅速吸收剛果紅,1h甚至4min後血清標本已失去大部分的染劑,有助於診斷,同時應收集1h後尿液,檢查有無染劑,如無染劑則可確定診斷,如帶染劑應考慮類脂性腎病而予以鑒別.

7.骨髓塗片:60%的原發性淀粉樣變性患者其骨髓中漿細胞≤10%,18%的患者其骨髓漿細胞≥20%,平均7%(1%～95%),而在這些患者中,約30%可見骨髓瘤的骨病變,60%有確切的多發性骨髓瘤之表現.

8.心臟彩色超聲心動圖:顯示心肌肥厚及顆粒狀強光點.

9.組織活檢:在光學顯微鏡下可見無定形物質沉淀於細胞之間,經剛果紅染色後在偏振光下呈綠色折光是淀粉樣物質的特征.

10.免疫組化檢測:應用酶標或熒光標記抗λ或抗κ抗體進行免疫組化檢查,可證實該淀粉樣物質是λ鏈或κ鏈.

小兒淀粉樣變性病预防

本癥病因和發病機制尚未明瞭,預防重點:一是積極防治慢性感染性疾病,二是做好遺傳咨詢工作.

小兒淀粉樣變性病治疗

(一)治療

1.對癥療法:攝入低脂肪高蛋白飲食,可能減少病情的發作.呈腎病綜合征表現時,可應用利尿劑；出現呼吸道癥狀時可吸氧等.

2.控制感染:對繼發性淀粉樣變性應消除或控制感染病灶,可減慢病情發展或預防淀粉樣變性的繼續加重.

3.腹膜透析及腎移植:適用於腎淀粉樣變所致腎功能不全,但僅能延長患兒的生存時間.

4.對傢族性地中海熱:可采用秋水仙堿進行長期(2～3年)預防性治療,降低發作次數,1.2～1.8mg/d,分2～3次靜脈緩慢滴註,先用25%葡萄糖液或0.9%生理鹽水40ml稀釋.發作次數減少後還可繼續維持給藥,維持量為0.6mg/d.由於此藥除引起短暫腹瀉外,還可引起常染色體畸變,精子缺乏,骨髓抑制及精神抑鬱癥,故應慎用.本療法隻用於活動量顯著受限的病兒.此外應用二甲基亞砜(dimethylsulfoxide)治療已有取得臨床癥狀及腎功能改善的報道.

(二)預後

淀粉樣變性是進行性的,且幾乎總是致死性的.平均生存期為1～4年.本病的主要死因是腎功能衰竭和心臟病變.肝臟病變、胃腸道出血、敗血癥和呼吸衰竭也都可致死.繼發性全身性淀粉樣變性的預後取決於基礎疾病的性質,其次與淀粉樣變性的進展速度也有關,例如伴發於亞急性或慢性感染的淀粉樣變性患者在積極的抗感染治療下,淀粉樣物可能逐漸消退,病情有望得到改善.

小兒淀粉樣變性病饮食

1、鈉鹽攝入:水腫時應進低鹽飲食,以免加重水腫,一般以每日食鹽量不超過2g為宜,禁用醃制食品,少用味精及食堿,浮腫消退、血漿蛋白接近正常時,可恢復普通飲食.

2、蛋白質攝入:腎病綜合癥時,大量血漿蛋白從尿中排出,人體蛋白降低而處於蛋白質營養不良狀態,低蛋白血癥使血漿膠體滲透壓下降,致使水腫頑固難消,機體抵抗力也隨之下降,因此在無腎功能衰竭時,其早期、極期應給予較高的高質量蛋白質飲食(1～1.5g/kg*d),如魚和肉類等.此有助於緩解低蛋白血癥及隨之引起的一些合並癥.

3、脂肪攝入:腎病綜合癥患者常有高脂血癥,此可引起動脈硬化及腎小球損傷、硬化等,因此應限制動物內臟、肥肉、某些海產品等富含膽固醇及脂肪的食物攝入.

4、微量元素的補充:由於腎病綜合癥患者腎小球基底膜的通透性增加,尿中除丟失大量蛋白質外,還同時丟失與蛋白結合的某些微量元素及激素,致使人體鈣、鎂、鋅、鐵等元素缺乏,應給予適當補充.一般可進食含維生素及微量元素豐富的蔬菜、水果、雜糧、海產品等予以補充.

小兒淀粉樣變性病并发症

1.合並腎性尿崩癥,高血鉀癥,腎功能衰竭.

2.臨床上常合並充血性心力衰竭,並呈進行性,頑固性發作,淀粉樣變性所致心力衰竭難以處理,個別患者對洋地黃極度敏感,以至於發生嚴重乃至致死性的心律失常,如若累及傳導系統,則可致傳導阻滯,房顫,房撲和室性心律失常等,這常是原發性淀粉樣變性的晚期表現,預後極差.

3.合並門脈高壓和食管靜脈破裂出血及自發性肝臟破裂,此外,膽囊和胰腺也可有淀粉樣物沉積.

4.合並呼吸道阻塞,出現呼吸困難,肺不張,胸腔積液,繼發感染.