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藥物過敏藥物變態反應

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藥物過是指敏藥物通過各種途徑進入人體後,引起器官和組織的反應,又稱為藥物反應(drugreaction).在藥物副作用中,約1/3～1/4累及皮膚,故有人提出皮膚藥物反應(cutaneousdrugraciotns)一名.在所有皮膚和粘膜藥物反應中,又以藥疹(drugerupton)或藥物性皮炎(dermatitismedicamentosa)更為突出.

藥物過敏藥物變態反應

藥物過敏藥物變態反應病因

變態反應(35%):

大多數藥疹發生與此有關,其主要依據是:①幾乎均發生藥理學所允許的用量下;②有一定的潛伏期;③患者僅對某種或某類藥物過敏,具有高度特異性;④對某種藥物已經致敏者,若再次用同樣藥物,即使微量,常導致藥疹復發;⑤應用與致敏藥物結構相近的藥物可出現交叉過敏;⑥用致敏藥物作皮試,可獲陽性結果;⑦少數藥物所致的以Ⅰ型反應為主的藥疹可作短時間脫敏;⑧抗過敏藥物,特別是皮質類固醇治療常見顯效.

非變態反應及其他(15%):

毒性作用多由於用量過大所致,如大劑量巴比妥類安眠藥物引起的中樞神經抑制;氮芥,白血寧等引起的骨髓抑制或肝損害;農藥1059,1605吸收引起的中毒反應等.2.藥理作用如抗組胺藥物引起的嗜睡;皮質類固醇引起的欣快感;菸酸引起的面部潮紅等.3.光感作用服用氯丙嗪,磺胺藥後,再受日光照射,可引起主要發生暴露部位的皮炎,按其發生機理又可有光變應性和光毒性反應兩種.4.酶系統的擾亂如大侖丁可通過幹擾葉酸鹽的吸收和代謝,引起口腔潰瘍;13-順維生素A酸可改變脂質代謝引起黃瘤;異菸肼可影響維生素B6代謝而引起多發性神經炎.5.沉積作用藥物或其產物沉積於特殊組織中引起的反應,如鉍,汞,銀,鉛等重金屬鹽沉積於齒齦,砷劑沉積於皮膚(色素沉著,角化),及阿的平引起的皮膚發黃等.6.特殊的局部刺激作用如阿司匹林可直接腐蝕胃粘膜,引起胃出血,胃潰瘍;磺胺結晶阻塞腎小管,腎盂和輸管,引起尿痛,血尿,尿少甚至尿閉等.7.菌群失調人體內的正常菌群,在多年共同進化過程中能相互適宜,一些菌群能抑制另一些菌群過度繁殖,某些菌群尚能合成維生素B族和維生素K,供機體健康需要,總之,微生物與微生物之間,微生物與機體間均達到矛盾的統一,但如果長期或大量應用抗生素,皮質固醇或免疫抑制劑,可擾亂這些平衡,如廣譜抗生素的應用常可導致條件致病菌的感染.8.致畸,致癌作用某些藥物長期應用後可能有致畸,致癌作用,如沙利度胺(thalidomide)及維A酸(tretinon)等.

影響因素(5%):

除上述作為直接致病因素的藥物本身及其可能的致病機制外,以下幾方面的因素在藥物反應的發生,發展中也往往直到一定作用.

用藥情況

⑴濫用:多數是由於醫師用藥原則掌握不嚴,隨意投藥,還有一部分是由於患者一知半解地應用自備藥物或自購藥物服用而引起藥物反應.

⑵錯用:醫生開錯處方,或藥房發錯藥,抑或患者錯服藥物,當然這些都屬偶然事件.

⑶服藥自殺:這是極少見現象.

⑷用藥劑量:用藥劑量過大,可引起嚴重甚至死亡,但有時正常劑量也可出現藥物反應,這與不同個體對藥物的吸收,代謝和排泄速度不同有關,特別是老年患者更應密切註意.

⑸用藥療程;急性病癥,用藥時間一般不長,即使所用藥物毒性較強,其危害性也可能較少,但慢性病癥,特別象癌腫患者,所用抗癌藥物療程較長,往往發生藥物的積蓄作用,產生毒性產生,當然,也有些藥物如安眠藥,鎮靜劑等,在長期重復應用搬弄是非,可引起藥癮作用.

⑹用藥種類過多:對於有過敏體制的有,一般用藥種類越多,發生反應的機會亦越多,這可能是由於藥物之間的交叉反應,或協同作用所致.

⑺用藥途徑:一般認為藥物通過註射比口服較易引起反應,外用抗原性強的藥膏,如磺胺,四環素軟膏等吸收後藥物反應的姓率亦遠高於口服者,外用硼酸溶液濕敷因藥物吸收過量引起嬰兒死亡的事例早有報告,孕婦或哺乳期婦女服用的藥物,可進入胎兒或嬰兒體內引起反應.

⑻交叉過敏:很多在結構上有共同之處的藥物,例如含有共同“苯胺”核心的磺胺藥,普照魯卡因,對氨水楊酸等均可引起相同的反應,稱之為交叉過敏,這種反應在第一次用藥10小時左右即可發生,而不需要經過4～5日以上的潛伏期.

⑼重用致敏藥物:如患者對某一種藥物已發生過敏而以後再重復應用可發生更為嚴重的反應,致敏藥物的重用通常是由於:

①醫生的疏忽,未瞭解患者過去的藥物反應史

②患者未主動告訴醫生他的藥物過敏史

③用瞭可發生交叉過敏的藥物

④個別處於高敏狀態的藥疹患者,容易對本來不敏感的藥物發生過敏反應.

⑽註射器不潔:不潔的註射器,針頭,針筒,藥瓶,皮管等均可能由於將某些致熱原帶入體內引起不良反應.

機體情況

⑴性別:藥物反應男女均可姓,但男略多於女(3∶2),由於性別上的差異,雌性激素,灰黃黴素可引起男性乳房發育,而雄性激素會引起女性患者的男性化.

⑵年齡:兒童除對麻醉劑較成人敏感外,對一般藥物有較大的耐受性,兒童對藥物的過敏反應亦較少見.

⑶特異質反應(idiosyncrasy):即不是通過免疫機理發生的一種對藥物的異常反應,發生原因不明.

⑷遺傳因素:如具有遺傳過敏(atopy)體質的患者,對青黴素類藥物有發生嚴重反應的潛在危險性.

⑸過敏或變應性體質:大多數藥物反應是發生在具有一定的過敏性體質的患者,其變應性發病機理已在前面論及.

藥物過敏藥物變態反應

藥物過敏藥物變態反應症状

藥物過敏的癥狀

斑丘疹斑疹剝脫性皮炎發紺高熱骨質疏松管型尿寒戰面部水腫瘙癢

由於藥物反應可累及到各個系統和器官,范圍廣,有全身的亦有局部的,本節隻討論部分典型的藥疹和少數特殊類型的藥物反應.

一)變應性藥疹這是藥疹中種類最多且最常見的一種類型,根據其潛伏期,發生發展情況,皮疹表現及轉歸等,至少可分為10多個亞型,如固定性紅斑,猩紅熱樣紅斑,麻疹樣紅斑,蕁麻疹樣,多形紅斑樣,結節紅斑要,玫瑰糠疹樣,紫癜形及大皰性表皮壞死松解形等,它們具有下列一些共同點:

①有一定潛伏期,一般為4～20日,平均7～8日,如已被致敏,再次用同樣藥物,常在24小時,平均7～8小時內即可發病,最短者僅數分鐘,遲者亦不超過72小時

②多數起病突然,可先有畏寒,不適,發熱等前驅癥狀

③皮疹發生發展,除固定紅斑外,照例呈泛發性和對稱性分佈

④常伴輕重不一的全身性反應,輕者可有不明顯,重者可頭痛,寒戰,高熱等

⑤病程有一定自限性,輕者在一周左右,重者亦不超過一月

⑥除在皰性表皮壞死松解形預後嚴重外,餘均較好,以下分別介紹幾種有代表性的亞型.

固定性紅斑(固定疹)是藥疹中最常見的一種,據統計占藥疹的22%～44%,本科909例藥疹中有318例為本形,占34.98%,常見的致病藥物為磺胺類(以長效磺胺占首位),解熱鎮痛藥,四環素類及鎮靜水腫性斑片,圓形或橢圓形,邊緣清楚,重者斑上有一至數個水皰或大皰,紅斑數一至數片不等,分佈不對稱,可發生在任何部位,常好發於口唇及外生殖器等皮膚粘膜交界處,常因磨擦引起糜爛,如復發,通常仍在原處發作,與前一次留下的色素斑完全或部分重疊,且常較前一次擴大,增多,皮損局部可伴瘙癢,皮損廣泛者間有不同程度的發熱,紅斑消退後常留下明日煌紫褐色色素斑,多年不退盡,具有診斷價值,少數不帶紫色的水腫性紅斑,則消退快,且可不留痕跡,個別病例可伴發多形紅斑樣,蕁麻疹樣或麻疹樣紅斑.

猩紅熱樣紅斑皮疹發生突然,常伴以寒戰,發熱(38℃以上),頭痛,全身不適等,皮疹開始為大,小片紅斑,從面頸,軀幹,上肢向下肢發展,24小時即可遍佈全身,分佈對稱,呈水腫性,鮮紅色,壓之可退色,以後皮疹增多擴大,相互融合,可累及整個皮膚,酷似猩紅熱,但患者一般情況良好,而無猩紅熱的其他表現,皮疹發展至高潮後,紅腫漸消,繼以大片脫屑,體溫之後鱗屑即逐漸變薄變細變少,似糠秕狀,皮膚恢復正常,全病程不超過一個月,一般無內臟損害,若皮疹象麻疹,則稱玫瑰糠疹形藥疹;餘類推.

重癥多形紅斑(Stevens-Johnsosyndrome)此系嚴重的大皰性多形紅斑,除皮膚損害外,眼,口,外生殖器等出現嚴重的粘膜損害,有明顯糜,滲出,常伴寒戰,高熱,亦可並發支氣管炎,肺炎,胸腔積液及腎臟損害,眼損害可導致失明,罹患該型藥疹者兒童多見,但必須指出,本癥候群有時並非藥物所引起.

大皰性表皮壞死松解形藥疹這是我們1958年在國內首次見到的一種藥疹類型,臨床上比較少見,但相當嚴重,起病急,皮疹於2～3日內遍及全身,初為鮮紅或紫紅色斑,有時起病時呈多形紅斑樣,以後增多擴大,融合成棕紅色大片,嚴重者粘膜同時累及,可謂體無完膚,大片上出現松弛性大皰,形成很多平行的3～10cm長的皺褶,可以從一處推動到另一處,表皮極細薄,稍擦即破,顯示明顯的棘層松解現象,全身常伴40℃左右的高熱,重者可同時或先後累及胃,腸道,肝,腎,心,腦等臟器,曾見一例因本病死亡患者,其鼻飼管壁上密佈脫落的粘膜,病程有一定自限性,皮疹常於2～4周後開始消退,如發生嚴重並發癥或某些重要臟器的嚴重受累,或因處理不當可於2周左右死亡.

血液白細胞總數多在10×109/L(10000/mm3)以上,中性粒細胞約80%,嗜酸閏細胞絕對計數為0或很低,重癥死亡病例病理解剖發現:

①表皮顯著萎縮,棘層細胞隻有1～2層甚至全消失,細胞間和細胞內水腫,真皮充血水腫,有圍管小圓細胞浸潤,膠原纖維破碎變懷,口腔粘膜病變與皮膚相似；

②淋巴結腫大,髓質增生,內皮粘膜增生腫大,皮質濾泡萎縮；

③肝切面黃紅相間,可見瘀血,和肝細胞變懷,鏡檢示腳步上葉中央嚴重瘀血,殘留肝細胞脂變,離解;肝實質與匯管而分界不清,有的肝細胞邊界模糊不清,有的壞死溶解而被吸收；

④腎切面腫脹,包膜外翻,鏡檢示血管充血,曲管濁腫,皮質間質內有淋巴細胞,單核細胞為主形成的灶性浸潤；

⑤腦灰質神經細胞呈各種變性,枕葉神經細胞呈水樣變性,腫脹,間有衛星細胞現象,基底核及小膠質細胞灶樣增生；

⑥心肌有間質性水腫和彌漫性輕度不圓細胞浸潤.

大皰性表皮壞松解形藥疹與Lyell(1956年)報告的中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis)有不少相似這處,後者皮損似燙傷樣,不一定有大皰,局部疼痛明顯,無明顯內臟損害,且常復發,但也有人認為二者可能是同一疾病.

二)其他類型藥疹及藥物反應病因尚未完全明確,類型較多,茲擇其要者分述如下:

全身剝脫性皮炎型是藥疹中比較嚴重的類型之一,其嚴重性僅次於大皰性表皮壞死松解形藥疹,在未用皮質類固醇年代,其病死率很高,由於引起此型藥疹的用藥劑量較大或療程較長,故可能在變應性反應基礎上合並有一定的毒性反應.

本癥的特點是潛伏期長,常在20～20日以上;病程長,一般至少在一個月以上,整個病程發展可分為4個階段:

①前驅期,表現為短暫性皮疹,如局限於胸,腹或股部的對稱性紅斑,自覺瘙癢,或伴發熱,此為警告癥狀,若此時即停藥可能避免發病；

②發疹期,可緩慢地逐漸從面部向下發展,或開始為急性發作,以後路以疹或快或慢地波及全身,在皮疹發作處於高潮時,全身皮膚鮮紅腫脹,面部水腫顯著,常有溢液結痂,伴畏寒與發熱,部分患者可出現肝,腎,心等內臟損害,周圍血象白細胞總數多增高,一般在15×109～20×109/L(15000～20000/mm3)之間；

③剝脫期,這是本癥的特征性表現,皮疹紅腫開始消退,繼而呈魚鱗狀至大片形脫屑,鱗屑晨可佈滿床單,手如戴破手套,足如穿破襪子,並且反復脫落,持續可達一至數月之久,頭發,指(趾)甲亦常同時脫落；

④恢復期,魚鱗狀脫屑變或糠秕狀,繼而逐漸消失,皮膚恢復正常,自應用皮質類固醇後,病程可以顯著縮短,預後亦大大改觀.

短程銻劑皮炎型這是50年代我國采用酒古酸銻鉀靜脈註射短程治療日本血吸蟲病時所見的一種輕型毒性皮炎,其特點為:

①患病率高,一般在30%～40%以上,有的可高達60%～

②潛伏期短,均在開始治療後2～3日內發病

③均在銻劑用量達到0.3g後發疹

④夏季多見

⑤皮疹對稱分佈於面,頸,手背和手指伸面,偶見於胸腹部,酷似痱子,密集而不融合,炎癥反應輕微,自覺微癢或燒灼感,個別有發熱等全身癥狀

⑥病程具自限性,即使不停藥,皮疹亦大多於3～5日內自行消失,伴以糠秕樣脫屑

⑦再治偶有復發,未見任何並發癥和後遺癥,組織化學檢查發現皮疹與正常皮膚含銻量無甚差異(均約2.5μg/dl),組織病理似接觸性皮炎,無特異性.

乳頭狀增生型多由於長期服用左碘,溴劑等引起,潛伏期常大一月左右,我們曾見2例,在全身紅斑形藥疹的基礎上出現散在分佈,不甚規則,顯著高出皮面,約3～4cm,直徑的蕈樣乳頭狀增殖性肉芽腫,觸之相當堅實,主要發生於軀幹部,對癥治療後逐漸消退,全程約3周.

紅斑狼瘡樣反應自60年代初期發現肼屈嗪可以引起紅斑狼瘡樣反應後,迄今已知道有50多種藥物諸如青黴素,普魯卡因胺,異煙肼,對氨基水楊酸,保泰松,甲基硫氧嘧啶,利血平,滅滴靈及口服避孕藥物等,可引起這類反應,臨床上主要表現為多關節痛,肌痛,多漿膜炎,肺部癥狀,發熱,肝脾和淋巴結腫大,肢端發紺和皮疹等,本癥與真正的紅斑狼瘡不同之處在於發熱,管型尿,血尿和氮質嗪引起的,在癥狀消失後,實驗室陽性可持續存在數月以至數年.

真菌病型反應由於大量抗生素,皮質類固醇和免疫抑制劑的應用,常引起體內環境平衡擾亂和菌群失調,出現真菌病例反應,表現為白念珠菌,麯菌或皮膚癬菌感染,前兩者可有胃腸道,肺或其他內臟感染,可同時累及多個臟器,生前應用免疫抑制劑者屍解中發現嚴重的全身性真菌感染並非少見,值得註意的是一部分患皮膚癬菌病者,由於上述藥物的應用,癬病皮損范圍變得更加廣泛,且不易治療,即使治愈亦易復發,造成癬病防治上的困難.

皮質類固醇型反應若激素應用的劑量較大,時間較久,常可引起多種不良反應,甚至招致死亡,它引起的副作用主要有:

①繼發性細菌或真菌感染:最多見

②胃腸道:“類固醇潰瘍”,甚至並發出血,穿孔

③中樞神經系統:欣快,易激動,頭暈,頭痛,失眠等

④心血管系統:心悸,血壓升高,血栓形成,心律不劑等

⑤內分泌系統:柯興樣癥候群,骨質疏松,糖尿癥,皮質功能減退及兒童生長發育抑制等

⑥皮膚:痤瘡,多毛,毛細血管擴張,瘀斑,皮膚萎縮等

⑦眼:視力模糊,眼壓增高,白內障及青光眼等.

藥物過敏藥物變態反應

藥物過敏藥物變態反應检查

藥物過敏檢查項目

皮內試驗速發型變態反應皮膚測試遲發性皮膚變態反應過敏原篩選

實驗室檢查方面,發皮膚劃痕,皮內試驗常以檢測患者對青黴素或碘化物有無敏感性,對防止過敏性休克反應有一定價值,但對預防藥疹的發生意義不大,體外試驗以淋巴細胞轉化試驗及放射變應原吸附試驗(radioallergosorbernttest,RAST)等已用於致敏原的檢測,但僅對部分藥物可靠,在有條件情況下可采用,有一定參考價值.

藥物過敏藥物變態反應预防

由於藥物反應發病率高,危害性大,嚴重者可致死亡,故重視預防有重要的意義,如醫生不隨便給藥,病人不濫用藥,藥物反應是可以大大減少的.

在用藥前,首先明確診斷,不要在病情未搞清前,采用多種藥物圍攻,以為總有一種藥物會產生效用,這樣易出現不必要的藥物反應.

對所用藥物的成分,性能,適應證,禁忌證,副作用,配伍禁忌等應全面熟習掌握,做到不濫用,錯用,多用藥物.

用藥前應詳細詢問患者有無藥物過敏史,特別是對有過敏性體質者更不可忽視,對有過藥物過敏反應者,應註意交叉敏感或多源笥敏感反應的發生.

用藥應有計劃性,劑量不宜過大,種類不宜過多,時間不宜過久,並定期觀察,特別是應用有一定毒性的藥物,如免疫抑制劑,抗癌藥物等,更應嚴密觀察,經常檢查血象等.

某些器官有功能障礙時,常對某些藥物不能耐受,如患腎病者需慎用重金屬藥物.

在用藥期間應註意一些警告癥狀或不耐受現象,如皮膚瘙癢,紅斑或發熱等,一旦出現應考慮立即停藥.

凡已發生過敏性藥物反應者,都應發給藥物禁忌卡,註明致敏藥物名稱及反應類型,以供復診時參考.

國傢醫藥管理部門必須加強藥政管理,藥品在出廠投放市場前,必須經過嚴格的檢查,把好的藥品質量關.

藥物過敏藥物變態反應治疗

一)去除病因停用一切可疑的致病藥物是必須首先采取的步驟,切忌在已經出現藥物反應的先兆表現時做手腳未斷然停藥的作法.

二)支持療法給患者以有利的條件,避免不利因素,以期順利地渡過其自限性的病程,如臥床休息、飲食富於營養,保持適宜冷暖環境,預防繼發感染等.

三)加強排泄酌情采用瀉劑、利尿劑,以期促進體內藥物的排出.

四)藥物治療需根據病情輕重采取不同措施.

輕癥病例

①抗組胺藥物1～2種口服.

②維生素C1g靜註,日1次.

③10%葡萄糖酸鈣或10%硫代硫酸鈉10ml靜註,日1～2日

④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑、振蕩洗劑或撲粉,一日多次,以止癢、散熱、消炎、,一般一周左右可痊愈.

病情稍重的病例指皮疹比較廣泛,且伴發熱者.

①臥床休息.

②塗上述藥物.

③強的松每日20～30mg,分3～4次口服,一般2周左右可完全恢復.

嚴重病例包括重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解形和全身剝脫性皮炎型藥疹.應立即采取下列措施:

⑴皮質類固醇:氫化可的松300～500mg,維生素C3g,10%氯化鉀20～30ml加入5～10%葡萄糖液1000～2000ml緩慢滴註,日1次,宜保持24小時連續滴註,待體溫恢復正常皮疹大部分消退及血象正常時,可逐漸遞減激素用量直至改用相當量的強的松或地塞米松口服.如皮疹消退,全身情況進一步好轉,再逐步減少激素口服量,原則是每次減量為當時日量的1/6～1/10,每減一次,需觀察3～5日,隨時註意減量中的反跳現象.在處理重癥藥疹中存在的問題往往是出在激素的用量或用法不當方面,如開始劑量太小或以後減量太快.

⑵抗組胺藥物:選用二種同時口服.

⑶輸新鮮血液輸血漿:每次200～400ml,每周2～3次,一般4～5次即可.

⑷抗生素:選用適當抗生素以預防感染,但必須慎重,因嚴重藥疹患者,常處於高度過敏狀態,不但容易發生藥物的交叉過敏,而且可能出現多原性敏感,即對與原來致敏藥物在結構上完全無關的藥物產生過敏,引起新的藥疹.

⑸局部治療:在重癥藥疹患者,對皮膚及粘膜損害的局部治療和護理非常重要,往往成為治療成敗的關鍵.早期急性階段,皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑,以保護皮膚和消炎、消腫.如有滲液,可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷,每日更換4～6次,待幹燥後改用0.5%新黴素、3%糖餾油糊劑,每日1～2次.

眼結膜及角膜常受累,必須及時處理,可用生理鹽水或3%硼酸不沖洗,清除分泌物,滴醋酸去炎松或氫化可的松眼液,每3～4小時一次,每晚擦硼酸或氫化可的松眼膏,以防角膜剝脫導致失明及結膜粘連.口腔及唇部粘膜損害常妨礙進食,可用復方硼砂液含漱,日數次,外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等.對無法進食者可用鼻飼.

⑹如伴發心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機能障礙等需及時作用應處理.

⑺密切註意水與電解質的平衡;並酌情給予三磷酸腺苷、輔酶A、肌苷及維生素B6等藥物.

藥物過敏藥物變態反應饮食

1、服藥期間,一般應忌食生冷、油膩、腥膻、有刺激性的食物.

2、此外,根據病情的不同,飲食禁忌也有區別.

藥物過敏藥物變態反應并发症

1、嚴重的藥物過敏反應可引起全身性損害,如過敏性休克,血細胞減少,溶血性貧血,粒細胞減少.