急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓百科

急性髓細胞白血病(acutemyelocyticleukemia,AML)或急性非淋巴細胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴細胞來源的急性白血病

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓病因

(一)發病原因

1.化學物質

長期密切接觸有機溶劑者,發生AML的危險升高,中國一組流行病學調查顯示,生產苯工廠的職工發生白血病的危險是普通人群的5～6倍,自接觸至發病,即潛伏期,平均為11.4年,連續吸入高濃度苯的實驗小鼠,80天後11%的雌鼠及19%的雄鼠發生AML.

吸煙者患白血病的危險是普通人群的2～3倍,煙草中含苯,烏拉坦,亞硝胺,還有放射性物質,吸煙每天超過40支者發生AML後發現有5號或7號染色體異常.

較長期應用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發生白血病的危險較正常人群高出250倍以上,國內銀屑病患者應用乙雙嗎啉,乙亞胺等細胞毒藥物1～7年(平均30個月)後,發生白血病的病例已超過200例,且大多為AML.

2.電離輻射

電離輻射誘發白血病已獲證實,1984年全國26個省,市,自治區調查30年內從事臨床X線工作者2萬餘人,白血病的標化發生率是對照組的3.5倍,AML占34.4%,接受X線治療的強直性脊柱炎患者,其白血病發生率為同年齡組的9.5倍,日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群,白血病發生率為正常人群的4～40倍,且和受輻射的劑量成線性關系,上述受輻射人群發生白血病共766例,其中48%為AML,多種實體瘤放療後發生白血病的危險增加2倍.

3.遺傳

遺傳已被證明是白血病發病的重要危險因素之一,單卵雙胎之一發生白血病後,其同胞在一年內發生白血病的機會是正常人群的5倍,白血病高危傢族中有較高的白血病發生率,是正常傢族的16倍,伴特殊染色體異常的遺傳病,如Down綜合征,Fanconi貧血,Bloom綜合征,神經纖維瘤病等的白血病發生率遠高於正常人群.

某些獲得性疾病可轉化為AML,最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉化為AML,以往曾將轉化前的MDS稱之白血病前期,由MDS轉化的白血病絕大多數為AML,其他如真性紅細胞增多癥,原發性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程後期均有轉化為AML的可能,少數不典型的再生障礙性貧血,陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉化為AML.

(二)發病機制

上述各種可能病因究竟如何促發或轉化為AML,此機制尚不清楚.

從染色體及基因水平予以討論.

1.染色體異常

AML的染色體異常,像急性淋巴細胞白血病一樣,可分為2大類:

①染色體結構異常,如染色體結構中某一部分缺失(del),重復(dup),倒位(inv),或兩個染色體中的某一結構(基因)斷裂,相互易位(t),形成融合基因;

②染色體數量的改變,如某一染色體的長臂或短臂缺失(-p,-q),或增加(p,q),現將AML中已知的染色體異常在AML的發生率,以及見於哪種AML列於表1及表2.

2.染色體及基因異常與AML分子發病機制的聯系

大多數AML是由於獲得性造血幹細胞或祖細胞的基因突變所致,隻有極少數是遺傳或傢族性的,造血幹,祖細胞基因突變,多數原因不明,已知的原因有放射線接觸,某些化學物質的作用,尤其是化療藥物如烷化劑,拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等,由於治療所引起的AML稱為t-AML,近年來報道增多,少數AML的發病機制是由於基因突變加快,DNA修復缺陷,DNA復制錯誤所致.

基因的突變可表現為染色體的異常,如表1及表2所列的染色體異常,後者的本質是基因組的某一核苷酸序列發生斷裂或突變.

(1)融合基因:在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中,與AML發病機制研究得較多和瞭解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種.

①第11號染色體的q23:累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因),MLL正常表達於脾,肝,肺,心,腦,T及B淋巴細胞,由於它與果蠅的trithorax蛋白有同源性,故又稱為HTRX或HRX基因,通過基因相互易位而與MLL融合的基因不下30個,正常時MLL是一種轉錄因子,在AML中,MLL與其配對的基因融合,有的已經克隆,融合基因使MLL的正常基因轉錄調節發生障礙,可能是引起AML及其表型(常見M4,M5型)特點的機制.

②第21號染色體q22:涉及的基因名為AML1,AML1正常表達在造血細胞,它是核心結合蛋白(CBL)的亞單位,通過一個名為rhd(runt同源區域)與CBFα形成一種復合物,後者有利於CBF結合在DNA上,AMLl-CBF復合物是一種轉錄因子,與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起,形成復合轉錄因子,調節IL-3,髓過氧化物酶,T細胞受體,GM-CSF受體(CSF-1R),這些受體通過AML1結合在DNA上,正常時起轉錄激活作用,若與Groucho或Ear-2蛋白結合,則起轉錄抑制作用,在正常情況下,ETO表達於大腦中的某些細胞,CD34造血祖細胞,在t(8;21)(q22;q22)中,AML1與ETO結合形成融合基因,ETO募集核的共抑制物Sin3A,N-CoR以及與它們結合的組蛋白去乙酰化酶(HDAC),抑制AML1的轉錄激活作用,這一AML1-ETO與核抑制物的復合物,不僅能抑制AML-l的正常功能,而且也抑制ETO的功能,因而擾亂AML-1的轉錄調節作用,這可能是M2b型AML的發病機制.

③維A酸受體α(RARα)及早幼粒細胞白血病(PML)基因.

(2)非融合基因:

①p53基因:p53基因定位於人染色體17p13.1,編碼53kD的蛋白,人P53蛋白由393個氨基酸組成,含有4個功能區,野生型P53蛋白是核內的一種磷酸化蛋白,作為轉錄因子可與特異的DNA序列相結合,一定的外界刺激如DNA損傷,應激等可引起胞內p53蛋白水平升高,激活一系列下遊靶基因的轉錄,抑制細胞周期的進行或誘導凋亡,目前已知的靶基因至少有7個,p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見的現象之一,在血液惡性腫瘤中,p53基因失活與CML急變的關系受到重視,最近有研究者發現CML中p53基因的結構和表達異常,等位基因缺失重組,或點突變,約見於25%的CML急變患者.

②nm23基因:nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型,位於人類染色體17q21.3相距4kb,均含有5個外顯子,兩種亞型位於外顯子-內含子連接區的大部分切割位點是一致的,nm23基因編碼一個17kD蛋白,兩種基因亞型編碼的蛋白質分別與核苷二磷酸激酶(nucleosidediphosphatekinase,NDPK)的A,B亞單位相對應,NDPK影響細胞的發育,增殖,分化及運行調節,而nm23-H1和nm23-H2的一個等位基因失活可能導致NDPKA,B亞單位比例的失衡,引起細胞活動的改變,促進腫瘤的浸潤及轉移過程,nm23基因在一些腫瘤中表達下降與高轉移潛力有關,在血液病中則作為一種分化抑制因子基因參與疾病的發生,發展過程,但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發生,促進白血病細胞的增殖和對細胞分化的調控作用.

③BCL-2:BCL-2是控制細胞凋亡基因傢族中的一員,定位於人類染色體18q21.3,由3個外顯子組成,編碼229個氨基酸組成的膜蛋白,具有抗凋亡作用,BCL-2可與BAX形成異二聚體,BCL-2/BAX比率是影響細胞凋亡的關鍵,若BCL-2表達高,則抑制細胞凋亡,反之,若BAX表達高,則促進細胞凋亡,體外實驗顯示,BCL-2表達增高能使白血病細胞抵抗糖皮質激素,VP-16,柔紅黴素,米托蒽醌等藥物所誘導的凋亡,同時研究者發現,BCL-2高表達明顯延長白血病細胞生存時間,抑制或阻斷多種因素包括p53,c-myc,化療藥物,撤除生長因子等所觸發的細胞凋亡,另外,BCL-2傢族與白血病耐藥有關,高表達BCL-2的白血病細胞對化療藥物不敏感,預後差.

④p16:p16基因是重要的抑癌基因,位於染色體7p21,編碼16kD蛋白,又名多腫瘤抑制基因,p16蛋白抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6,是細胞G1/S期轉換的關鍵調控基因,Hebert等報道p16基因缺失,突變在急性T淋巴細胞白血病(T-ALL)檢出率最高,達22/24,而在前B細胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53,但在AML中批p16基因缺失,結構改變等異常少見,提示在造血系統惡性腫瘤的發生和演變中,p16具有不同的作用.

⑤WT-1:WT-l基因與腎母細胞瘤(Wilm`stumor,WT)相關,有實驗證實,WT-l是人早期生長反應基因(EGRl)的功能拮抗蛋白,WT-l表達限於腎臟和泌尿生殖系統前體細胞,可能通過阻滯ERGl的促增殖作用,間接促進細胞分化而起抑癌作用,WT-l基因與血液系統惡性腫瘤的關系不甚清楚,但發現白血病細胞常表達WT-l.

⑥其他基因:FMS編碼CSFI受體,其突變及等位基因缺失,可能在某些白血病的發病中具有重要作用,如FMS突變在M5型AML中發生率高,ras基因突變在AML中的發生率可達30%,抑癌基因RB基因失活在各型白血病的發生率為10%～30%左右,但上述各種單基因異常與AML的發病分子機制之間的關系尚待進一步闡明.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓症状

急性髓細胞白血病的癥狀:

白細胞減少白細胞增多白血病細胞浸潤斑丘疹腸出血出血傾向蛋白尿惡心腹痛腹瀉

兩型急性白血病(ALL和AML)的主要臨床表現是大同小異,又各有特點.

1.貧血

如蒼白,無力,心悸,氣短等,老年病人貧血更為多見,少數病例可在確診前數月至數年先出現難治性貧血(refractoryanemia,RA),以後再逐漸發展成AML(但絕少發展為ALL),發生貧血的原因有:由於正常造血幹細胞因白血病克隆增殖而受抑,紅系祖細胞對紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)的反應性降低,骨髓微環境破壞,使紅細胞生成減少;出現無效紅細胞生成;合並明顯(少見)或隱性溶血,紅細胞壽命縮短;合並急,慢性失血,或脾功能亢進等.

2.發熱和感染

發熱是初診尤其是化療骨髓抑制期患者的常見癥狀,其原因主要是感染,感染可發生在體表,體內任何部位,中性粒細胞減少(當<1.0×109/L時感染機會明顯增多)伴功能缺陷,化療和皮質激素的應用使機體免疫功能下降,皮膚,黏膜(口腔,胃腸道等)出血,潰瘍導致屏障破壞是引起感染的主要因素.

3.出血

約60%的初診AML有不同程度出血,皮膚黏膜(鼻,口腔及牙齦)出血最常見,眼底,球結膜出血較易見,女性可有月經增多,血尿較少見,但鏡下血尿不易被發現,嚴重的胃腸,呼吸道和顱內出血雖不多見卻常是致死的原因,急性白血病出血的機制較復雜:骨髓衰竭導致血小板減少是最重要的原因,通常血小板<20×109/L時多伴高危出血傾向,若合並全身感染或嚴重貧血時更可加重出血;化療,細菌內毒素和白血病細胞浸潤損傷血管內皮以及凝血障礙都是引起出血的因素.

AML-M3亞型(急性早幼粒細胞白血病)的出血比ALL和AML其他亞型更嚴重而多見,其明顯出血往往與血小板減少的程度不相適應,這是因為白血病細胞破壞(尤在化療開始後),大量促凝物質和組織因子釋放,可使50%～75%的M3病例發生彌漫性血管內凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)伴原發纖維蛋白溶解(fibrinolysis),偶爾DIC也出現於AML其他亞型如M5(急性單核細胞白血病).

4.白血病浸潤表現

AML髓外浸潤可發生在本病各亞型,但以M5和M4(急性粒單核細胞白血病)為較頻見.

(1)皮膚浸潤:以M5和M4型多見,外觀呈斑丘疹,結節狀或腫塊,色澤紫紅,可多發而佈及全身或少數幾個散佈於體表,且對放療敏感,偶爾也有在血象,骨髓象出現白血病改變前皮膚浸潤先被發現,與AML相關的良性皮膚損害還有多形性紅斑,Sweet綜合征,膿瘡病,壞疽病等,藉皮膚活檢可資鑒別.

(2)眼部改變:AML視網膜,脈絡膜浸潤比ALL少見,可合並出血或引致失明,眼底浸潤往往提示合並CNS受累.

(3)口腔牙齦改變:25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸潤出現牙齦增生,嚴重者牙齦腫脹如海綿狀,表面破潰出血,但AML其他亞型牙齦增生少見,口鼻黏膜,扁桃體或舌體浸潤則較不多見.

(4)肝,脾,淋巴結腫大見於約40%的病例(M5型較多見):與ALL相比其發生率較低,腫大的程度也較輕(肝脾通常肋下剛觸及至肋下<4cm),明顯的肝,脾,淋巴結腫大發生率一般≤10%,對有顯著肝脾腫大的患者應註意與慢性粒細胞白血病(chronicgranulocyticleukemia,CGL)急性變相鑒別.

(5)骨關節痛:發生率約20%,比ALL少見,骨關節痛易發生在肋骨,脊椎骨,或肢體長骨及肘,踝等大關節,偶爾可出現骨壞死,但關節滲液稀見,胸骨壓痛是常見體征,有助於白血病診斷.

(6)中樞神經系統受累(CNSL):初診AML的發生率不詳,但包括復發時的全病程CNSL總發生率兒童為5%～20%,成人約15%,明顯低於ALL,年輕(尤其<2歲),周血白細胞和原始細胞數增高,顯著肝脾腫大,M4或M5亞型,以及伴染色體單體7或inv(16)(p13;q22)是發生CNSL的高危因素,生存時間愈長的患者CNS受累的發生率也較高,患者可無癥狀,也可表現頭痛等顱內壓增高或腦神經麻痹(V,Ⅶ對腦神經為主)等癥狀,AML的CNS預防性治療一般不作為常規,但有主張對兒童,M5型或白細胞>100×109/L的患者應給予預防治療.

(7)粒細胞肉瘤:是由原粒或原單核細胞組成的一種髓外腫瘤,因瘤細胞內含大量髓過氧化物酶使瘤體切面呈綠色,故又名綠色瘤(chloroma),發生率占AML的2%～14%,且更多見於伴t(8;21)染色體異常的患者,粒細胞肉瘤常累及骨,骨膜,軟組織,淋巴結和皮膚,好發在眼眶,鼻旁竇,胸壁,乳房,涎腺,縱隔,神經,胃腸道和泌尿生殖系等處,瘤塊可於AML診斷時被發現,亦可在AML診斷確立前即出現,並對放療顯示敏感.

AML還可以發生心臟,心包,肺,胸膜,腎及胃腸等各種器官,組織的浸潤,但一般很少導致出現臨床癥狀,可能出現的與浸潤器官相應的癥狀,體征大致有心率不齊,心前區收縮期雜音,心包,胸膜出血和積液,肺X線改變,腎腫大,蛋白尿,尿中出現紅,白細胞,食欲不振,惡心嘔吐,腹痛,腹瀉,胃腸出血或表現為闌尾炎等,睪丸,前列腺,卵巢,子宮浸潤較少見.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓检查

1、高蛋白:白血病是血細胞發生瞭病理改變所致,這類病人機體內蛋白質的消耗量遠遠大於正常人,隻有補充量多質優的蛋白質,才能維持各組織器官的功能.蛋白質另一功能是構成抗體,具有保護機體免受細菌和病毒的侵害,提高機體抵抗力的作用.所以,白血病患者應攝人高蛋白飲食,特別是多選用一些質量好、消化與吸收率高的植物性蛋白和豆類蛋白質,如、豆腐、豆腐腦、豆腐幹、腐竹、豆漿等.以補充身體對蛋白質的需要.

2、多進食含維生素豐富的食物:臨床資料證明,惡性腫瘤患者中約有70～90%的人體內有不同程度的維生素缺乏.國外醫學研究證明多吃富含維生素C的蔬菜與水果,能阻止癌細胞生成擴散.攝人大量維生素C,還能增強機體的局部基質抵抗力和全身免疫功能,從而達到控制和治療癌癥的目的.含維生素C豐富的食物有油菜、雪裡蕻、西紅柿、小白萊、韭萊、薺萊、山楂、柑桔、鮮棗、獼猴桃、沙棘及檸檬等.這是白血病吃什麼好的最重要的一條.

維生素A可刺激機體免疫系統,調動機體抗癌的積極性、抵抗致病物侵人機體.含維生素A豐富的食物有胡蘿卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠萊等.

維生素可分為水溶性和脂溶性的,水溶性的維生素有VitC和B族維生素,脂溶性維生素有A、D、E、K,水溶性的維生素人體容易吸收也容易從體液裡流失,若不及時補充會造成維生素缺乏癥.脂溶性的維生素,容易儲存在脂肪組織和肝臟,從膽汁緩慢排出體外,所以過量會導致中毒.人體維生素要合理搭配補充,不能多也不能少,適量補充.維生素的缺乏也會使酸性的形成,人體要從植物中去補充所需維生素.

3、多攝入含鐵質豐富的食物:白血病的主要表現之一是貧血,所以在藥物治療的同時,鼓勵病人經常食用一些富含鐵的食物,如動豌豆、黑豆、綠色蔬菜、大棗、紅糖、黑木耳、芝麻醬、蛋黃等.

4、少食多餐,容易消化:白血病患者,尤其在治療過程中,消化系統往往會出現諸多反應如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等癥狀,此時可采取少食多餐的進食方法,或在三餐之外,增加一些體積小、熱量高、營養豐富的食品,如糕點、巧克力、面包、獼猴桃、鮮蔬汁等.消化系統的不良反應,病人要多攝入堿性食物,以減輕消化道的不適,根據病情對癥調理飲食:病人如有食納不佳、消化不良時,可供給半流質或軟飯,如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐腦、小籠包子等,同時可佐以山楂、蘿卜等消導性食物.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓预防

1.減少或避免有害物質:如電離輻射,化學物質,化學藥物的接觸.

2.對於某些獲得性疾病可能轉化為AML的應早期給予積極治療.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓治疗

(一)治療

AML各亞型中,除APL之外,治療基本相同.

1.誘導緩解化療

AML的經典誘導化療是DA方案:柔紅黴素(DNR)45～60mg/(m2·d)

(第1～3天)+阿糖胞苷(Ara-C)100mg/(m2·d)(第1～5天或第1～7天),第一療程完全緩解率(CR)為40%～50%;第二療程達60%～75%.

其他誘導化療方案如下:

①AID方案:阿糖胞苷(Ara-C)+伊達比星(去甲氧柔紅黴素)或阿糖胞苷(Ara-C)+伊達比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE);

②阿糖胞苷(Ara-C)+柔紅黴素(DNR)+硫鳥嘌呤(6-TG);

③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等.臨床研究表明,在DA方案基礎上加用依托泊苷(VP-16)並不進一步提高完全緩解率,但可以提高總生存率.而加用硫鳥嘌呤(6-TG)對完全緩解率和總生存率無顯著意義.伊達比星(IDA)在誘導化療中的作用逐漸得到認可,其優勢在於惡性腫瘤細胞毒性強,尤其對伴多藥耐藥表型白血病細胞作用強於柔紅黴素(DNR),心臟毒性低.單療程緩解率高,並且適用於老年患者.標準用法如下:12mg/m2,第1～3天.近來ACG組(AMLcollaborativeGroup)總結瞭5項大規模的臨床隨機對照研究,共1052例AML.結果伊達比星(IDA)與柔紅黴素(DNR)組比較早期治療失敗/死亡率接近,而晚期治療失敗/死亡率則明顯減低(P<0.0001);總體緩解率伊達比星(IDA)組高於柔紅黴素(DNR)組(P=0.002).伊達比星(IDA)組無病生存(DFS)和總生存率均略高於柔紅黴素(DNR)組(P=0.07和P=0.03,表7).

因此,伊達比星(IDA)已經逐步成為臨床研究中標準的誘導化療方案之一.

阿糖胞苷(Ara-C)是誘導化療方案中重要的組成部分,其常規劑量為100mg/m2第l～7天,臨床研究表明,7天療程效果優於5天療程,而與10天療程相近;持續靜脈點滴優於單次、分次註射;200mg/m2並不提高療效.近年來,由於中-大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在AML緩解後治療取得明顯效果,因此部分學者嘗試應用大劑量(HiDAC)進行誘導緩解治療.部分研究提示在年齡<50歲的AML病例可取得近90%的CR率,而且與常規劑量比較,能進一步延長患者的DFS(表8).因此目前美國腫瘤協作網(NCCN)推薦HiDAC作為AML誘導緩解的方案之一.

2.緩解後治療

誘導治療達到CR後,大劑量鞏固和強化治療在AML的後續治療中有重要的地位,它在很大程度上將決定AML的持續緩解時間,患者生存率及復發的時間.目前主張緩解後治療應該是強烈的鞏固治療,這些方案的強度至少與誘導緩解治療方案相同.應用這樣的方法,中位CR期達18～24個月,20%～45%達CR的患者無病生存期達15年,主要方法如下.

(1)定期強化治療3年方案:阿糖胞苷(Ara-C),100mg/m2十硫鳥嘌呤(6-TG)100mg/m2,12h重復一次至骨髓抑制,每個月重復.一個治療療程約10天,12～18個月後7天.適用於各年齡段患者,長期DFS預期>10%～20%.

(2)短程大劑量鞏固化療方案:阿糖胞苷(Ara-C),2～3g/m2靜脈註射3h;12h重復一次;第1、3、5天;每28～35天重復或根據外周血計數恢復程度調整.5年DFS預期44%;治療相關死亡5%;適用<45歲AML;45～60歲神經毒性大(12%);>60歲療效差且副作用大.目前以大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎,加或不加用其他藥物(常規劑量),如柔紅黴素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅黴素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等.

3.造血幹細胞移植

(1)異體骨髓和造血幹細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT):Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法.臨床實踐已經表明,應用Allo-BMT/Allo-HSCT治療AML可有效控制疾病的復發,長期DFS在40%～55%.與療效關系密切的因素是病例和供者的選擇和骨髓移植的時機.國外多組單中心研究表明,同胞供者HLA相合的移植,第一次完全緩解期進行,長期DFS(以下簡稱DFS)達45%～70%;復發早期(ER,earlyrelapse)或第二次完全緩解期進行,DFS20%～35%;難治/復發病例DFS10%～15%;誘導緩解治療無效病例行移植,DFS21%～43%.關於移植治療和化療的前瞻性研究提示,Allo-HSCT治療的優勢在於減少復發,提高DFS(表9).鑒於AML(APL除外)迄今復發率甚高,即使已規劃3～5年DFS仍隻有20%左右,因此對這些患者,在獲得CR1後,隻要年齡及其他條件許可,原則上應盡可能爭取進行HSCT治療.

(2)自體骨髓/造血幹細胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT):Auto-HSCT適用於多數AML病例(<60歲),且移植相關並發癥和死亡率低,長期生存可達到35%～50%.但Auto-HSCT缺乏GVL效應,主要的缺陷是復發率高.

Zittourn總結瞭1986～1993年由歐洲59個研究中心參加的隨機對照研究,共941例AML病人.平均隨訪時間40個月.其中完全緩解623例(CR率66%),576例接受瞭一療程的強化治療.168例接受Allo-BMT治療,254例患者進行隨機分組:128例接受ABMT,126例接受第二療程強化療.可評價病例中Allo-BMTl44例,ABMT95例,化療104例.結果發現,3組病例生存期無顯著差異:Allo-BMT組4年總生存(OS)59%,化療組46%,ABMT組56%(P=0.43).復發率比較化療組(57.1%)高於ABMT組(40.6%)和Allo-BMT組(24.4%),而治療相關死亡率則Allo-BMT(17.3%)高於ABMT(9.4%)和化療組(7.1%).無病生存率化療組30%,ABMT組48%,Allo-BMT組55%(P=O.04).自體骨髓移植凈化一直是自體骨髓移植治療的研究重點之一.

LinkerCA等報告瞭應用四氫過氧環磷酰胺(4-HC,100mg/ml)處理自體骨髓細胞治療的長期隨訪結果.第一次完全緩解期AML共50例,預處理方案為白消安(busulfan)16mg/kg+依托泊苷(足葉乙甙)60mg/kg.隨訪時間平均6.8年(最少4.5年).結果治療相關死亡2例,復發13例,DFS70%,復發率27%,總生存率為72%.這是目前隨訪時間最長和療效最佳的一組報告,而其他的一些研究卻未能表明體外凈化處理移植的優越性.主要因素在於不同的研究組在病例選擇,凈化藥物等多方面有較大差異,而凈化體系效率缺乏標準化的檢測手段,因此目前凈化效應仍是有待進一步研究的課題.

4.特殊類型的治療

M2b誘導分化治療:AML-M2b患者90%伴t(8;21)特異性染色體改變,形成AML-ETO融合基因.近年來,國內外學者進行瞭大量的實驗研究,以探討M2b的誘導分化和凋亡療法,研制新的誘導分化劑.苯丁酸鈉對許多腫瘤細胞如HL-60(人早幼粒細胞白血病)、MEL(小鼠紅白血病)有抑制增殖、促進分化作用.美國國立健康研究院的一組研究者發現維A酸(ATRA)與苯丁酸鈉使用有協同作用,故認為苯丁酸鈉可能有應用前途.目前M2b的誘導分化療法尚處於實驗階段,臨床療效尚待肯定.

5.難治及耐藥AML的治療

按目前AML治療水平,仍有10%～30%的患者對一線標準誘導方案無效,40%～80%已經獲得CR的患者最終還要復發.

難治(refractory)和復發(relapsed)AML對再治療的耐藥程度和治療反應是各不相同的,並取決於疾病本身的異質性、復發的性質、時機和次數,尤其是初次緩解(CR1)期的長短.凡一線方案充分治療無效,CR後6個月內復發,或復發後經再治療不能達到二次緩解(CR2)的患者屬於高度耐藥的AML.文獻報道CR1<1年和≥2年的初次復發者,使用原標準方案再誘導的CR2率分別為30%～50%和50%～60%,其中CR1≥2年者,3年DFS可達20%～25%;反之,CR1<1年者的CR2率僅10%～30%,3年DFS為0%.為區分高度耐藥的難治病例與一般復發病例,使不同作者報道的治療結果具有可比性,各國學者討論瞭難治性AML的各種判斷標準,其中德國AMLEG協作組提出的四項標準最為通用,即:

①標準方案誘導化療2療程不緩解;

②CR1後6個月內復發;

③CR16個月後復發,且原誘導方案再治療無效;

④二次和多次復發.需要說明,因誘導化療劑量不足導致治療無效者,可能對標準劑量方案依然敏感,並能獲得緩解,這類病例並不屬於難治性AML.

為克服臨床耐藥,難治和復發AML的治療選擇是:

①使用與一線治療無交叉耐藥的其他藥物組成的新方案;

②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC);

③應用耐藥逆轉劑;

④采取造血幹細胞移植.

HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)為主的各種聯合方案是難治和復發AML最常用的挽救治療方案.通常與HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)聯合使用的藥物有米托蒽醌(MTZ)、伊達比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和門冬酰胺酶等,報道CR率30%～70%,但中位DFS一般≤6個月,3年生存率僅7%.米托蒽醌(MTZ)+HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)依托泊苷(VP16)是近年探索較多療效相對較好的難治、復發AML治療方案,報道CR率大都在50%以上,對CR1<6個月的早期復發者也有較高療效.Amadori、Paciucci和Spadea等認為阿糖胞苷(Ara-C)與米托蒽醌(MTZ)有時間依賴性協同作用[用藥順序應是先給VP-16,繼之為阿糖胞苷(Ara-C),最後用米托蒽醌(MTZ)].伊達比星(Ida)+HD阿糖胞苷(AraC)獲得的CR2率可能較高,但CR2期似並不更長.氟達拉濱是腺苷類藥物,與阿糖胞苷(Ara-C)有協同作用,可提高細胞內阿糖胞苷(Ara-C)活性成分Ara-CTP的濃度.而G-CSF可增加靜止期細胞對細胞毒藥物的敏感性.一些作者采用FLAG方案[氟達拉濱25～30mg/m2×5天,阿糖胞苷(Ara-C)2g/m2×5天,G-CSF5μg/kg與化療同時起用直至中性粒細胞恢復],使難治、復發AML的CR率達50%～75%,CR和生存期分別為9.9和13個月,是近年報道療效較好的方案之一.FLAG再加蒽環類能否進而改善療效也在觀察中.鑒於HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2×12天)有嚴重CNS、肝臟、骨髓抑制等毒性,老年患者耐受更差,有主張改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5～2)g/m2×(6～8)次],認為可降低治療相關死亡率,而總療效(CR率和生存率)沒有差別.

難治和復發AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類:一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC),如依托泊苷(VP-16)聯合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉黴素)或阿紮胞苷(5-azacytidine)等.兩者CR率大都≤50%,緩解期更短.Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8～4.2g/m2)加環磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3～4)天],難治AML獲CR率42%,其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例,CR率也達30%,但主要毒性有黏膜炎,肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死於骨髓抑制期合並嚴重感染.其他治療還有卡鉑、2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)等.

影響復發患者療效的因素除CR1期長短外,還有一線誘導和緩解後治療強度.通常接受過強烈初次誘導及緩解後治療的復發者對再治療的反應將明顯下降;緩解後於治療中復發比完成並停止治療後復發療效更差;二次及多次復發不僅再緩解少見,緩解期也一次比一次縮短,最終難免死亡.影響復發患者療效的其他不良因素尚有高齡(>50歲)、高白細胞數(>25×109/L)、白血病發病前有MDS等前驅血液病史,血清膽紅素和堿性磷酸酶升高,以及某些高危細胞遺傳學異常等.

由於難治和復發AML單用化療的遠期效果都很差,一般主張對年齡<55歲,有合適供者的原發難治患者和CR1<1～2年的復發病例采用異基因骨髓移植(Allo-BMT).國際骨髓移植登記處(IBMTR)比較復發AML在CR2後使用Allo-BMT和繼續單純化療的3年LFS,年齡<30歲,CR1≥1年的患者分別為41%和17%,年齡>30歲,CR1<1年的患者分別為18%和7%,顯然Allo-BMT的療效要明顯優於單用化療.

6.其他正在探索的新方法

實驗證明拓撲異構酶工抑制劑拓撲替康可特異性與DNA單鏈斷端上的拓撲異構酶Ⅰ結合,阻止拓撲異構酶Ⅰ對單鏈斷端的修復,致DNA雙鏈結構破壞,導致細胞死亡,因而具有抗腫瘤活性.Ⅰ期臨床試驗顯示部分難治、復發AML單用拓撲替康可獲CR,主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎.拓撲替康(1～7mg/m2連續5天靜脈輸註)與含阿糖胞苷(AraC)標準方案及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑聯合,可能有增強抗白血病的作用,拓撲替康與環磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的聯合治療也在探索中.

MDR1基因過度擴增致細胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表達是白血病細胞多藥耐藥(MDR)的主要機制,也是導致AML化療失敗或早期復發的重要因素.某些非細胞毒藥物如環孢素A、環孢素D類似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表達,延緩肝臟對葸環類和依托泊苷(VP-l6)的代謝、清除,維持體內化療藥有效濃度的作用,因此聯合使用環孢素(CsA)和化療有助改善這類病例的療效.List等報道環孢素(CsA)聯合柔紅黴素(DNR)+HD阿糖胞苷(ARAC)治療原發難治和CR1<1年的復發AML,CR率67%.PSC833無免疫抑制作用及腎毒性,而對MDR1/P-gP的抑制效應比環孢素(CsA)強10倍,目前其療效正在臨床評價中,但有關環孢素(CsA)和PSC833的確切療效機制仍待進一步闡明.

單克隆抗體(MoAb)治療白血病近年獲相當進展.由於>90%的AML表達CD33,而正常造血幹細胞不表達,因此CD33是AML治療較理想的靶抗原.抗CD33和抗CD45MoAb還適於攜帶毒素、藥物或放射性核素,以更有效地清除體內白血病細胞.目前研究較多的有HuMl95(未結合的抗CD33MoAb)、CMA676(抗CD33MoAb與抗腫瘤抗生素Calicheamicin的交聯物)和131碘(131I),90釔(90Y),213鉍(213Bi)標記的抗CD33、抗CD45MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等,臨床使用這些MoAb治療難治和復發AML,部分病例可獲CR,或見骨髓幼稚細胞減少,而全身毒性較輕.鑒於有效病例大都治療前骨髓白血病細胞<30%,因此認為MoAb可能對白血病細胞低負荷患者較有效,故還可用於AML鞏固治療後清除體內MRD.MoAb治療AML-M3型的效果更滿意,在ATRA誘導緩解後,應用化療和HuM195(3mg/m2,每周2次),可使本病PML/RARα基因早期轉陰,且轉陰率高,患者的DFS顯見延長.

采用去除T細胞的造血幹細胞移植患者復發率高,間接證明供者T細胞介導移植物抗白血病(GVL)效應.1990年Kolb等首先發現供者淋巴細胞輸註(DLI)有抗腫瘤作用.以後Collins等以DLI治療Allo-BMT後復發的各種白血病,報道CML慢性期患者CR率73%,其中細胞遺傳學/分子生物學復發者CR率100%,但DLI對Allo-BMT後復發的AML療效較差,CR率僅15%～29%,而有效患者隨後常出現髓外復發,這可能與AML的增殖活性,內源性耐藥和白血病負荷高有關.DLI治療的副作用主要是發生GVHD和骨髓抑制,是導致感染、死亡的常見原因.有人從小劑量開始,采用劑量遞增,分多次給予DLI(D3T細胞從6×l06/kg漸增至1×108/kg),或采用體外去除細胞毒CD8T細胞,分離CD4T細胞進行DLI,結果可明顯減少GVHD的發生率,減輕GVHD的嚴重程度.

7.療效標準

(1)完全緩解(CR):

①臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征,生活正常或接近正常.

②血象:Hb≥100g/L或≥90g/L(女及兒童),中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L.外周血白細胞分類中無白血病細胞.

③骨髓象:原粒細胞Ⅰ+Ⅱ型(原始單粒+幼稚單核細胞或原始淋巴+幼稚淋巴細胞)≤5%,紅細胞及巨核細胞系正常.

M2b型原粒細胞+早幼粒細胞≤5%,中性中幼粒細胞比例正常范圍.

M3型原粒細胞+早幼粒細胞≤5%.

M4型原粒細胞Ⅰ、Ⅱ型+原始及幼稚單核細胞≤5%.

M5型原單核Ⅰ型+Ⅱ型及幼稚單核細胞≤5%.

M6型原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型,原紅細胞及幼紅細胞比例基本正常.

M7型粒細胞、紅細胞二系正常,原巨核細胞+幼稚巨核細胞基本消失.

ALL:淋巴母細胞+幼稚淋巴細胞≤5%.

(2)部分緩解(PR):骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單核+幼稚單核細胞或淋巴母細胞+幼稚淋巴細胞)>5%而≤20%;或臨床、血象項中有一項未達完全緩解標準者.

(3)白血病復發有下列三者之一者稱為復發:

①骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單幼單或原淋巴+幼淋)>5%又≤20%,經過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓象完全緩解者.

②骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單+幼單或原淋+幼淋)>20%者.

③骨髓外白血病細胞浸潤.

(4)持續完全緩解(CCR):指從治療後完全緩解之日起計算,其間無白血病復發達3～5年以上者.

(5)長期存活:急性白血病自確診之日起,存活時間(包括無病或帶病生存)達5年或5年以上者.

(6)臨床治愈:指停止化學治療5年或DFS達10年者.

說明:凡統計生存率,應包括誘導治療不足一療程者;誘導治療滿一個療程及其以上的病例應歸入療效統計范圍.

(二)預後

某單一因素常不能可靠地判斷預後,應分析患者的全部信息,才能作出較為準確的推測.重要的預後因素如下:

1.年齡

老年(>60歲)及2歲以下的嬰幼兒預後差.經充分治療,15～60歲者5年無病生存率為10%,2～14歲的兒童則為60%.

2.繼發性AML

如由MDS轉化而來,或因其他良、惡性疾病經化、放療後的AML,化療反應差,或雖獲CR,但CR期短.

3.細胞遺傳學

在判斷預後中有重要價值,t(15;17)的APL對ATRA反應好,致DIC已大為減少,CR後繼續強聯合化療,約50%的病人可長期存活.有t(8;21)的M2型,CR率高,但如合並髓外病變,預後則差.inv(16)的M4E0型,CR率也較高,但易並發CNS-L,影響其預後,近經充分的HD-Ara-C治療,預後已有改善.

繼發性白血病常伴5.7號染色體異常,預後不良.3倍體8是AML染色體數量異常的最常見類型,預後差.伴復雜染色體異常的AML預後極差.

4.FAB分型

M0、M5、M6、M7型預後較差;原始細胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細胞增多者預後較好.

5.治療後骨髓反應

標準化療方案後1周,至多2周達骨髓增生低下;一療程即獲CR者預後好.

6.免疫表型

AML的免疫表型對預後的影響報告不一,CD34和p170同時陽性者易耐藥而預後不良.AML伴淋巴系免疫表型,尤其僅伴某一系淋巴細胞表型者預後不良.

7.伴高白細胞血癥及髓外病變者預後較差

AML的死亡原因,依次為感染(70%)、出血(15%)、CNS-L(5%)、肝或腎功能衰竭(5%),以及貧血、全身衰弱.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓饮食

維生素A可刺激機體免疫系統,調動機體抗癌的積極性、抵抗致病物侵人機體.含維生素A豐富的食物有胡蘿卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠萊等.

急性髓細胞白血病急非淋急粒急性非淋巴細胞白血病急性髓并发症

1.感染

發熱是急性白血病的最常見並發癥,約半數以上的患者以發熱起病,當體溫>38.5℃是常常由感染引起的,其熱型不一且熱度不等,發熱的原因是主要細菌和骨骼疼痛.

2.出血

急性白血病的整個過程中,幾乎所有的患者都會有不同程度的出血,40%～70%患者起病時就有出血,在未並發DIC時,出血發生率67%～75%,死於出血者占38%～44%,並發DIC者,幾乎全部有出血,其中20%～25%死於DIC,出血部位以皮膚,黏膜最多見,表現為皮膚出血點,淤斑,鼻出血,牙齦滲血,口腔舌面血皰和月經過多等,而且淤斑中央常有硬結,嚴重者可有各種內臟出血,如消化道,呼吸道和泌尿道出血,顱內出血常可致命,視網膜出血可致視力減退甚至失明,蛛網膜下隙出血常引起突然死亡,耳內出血可致眩暈,耳鳴,聽力下降等,急性白血病中以AML-M3和AML-M5出血重,易合並DIC.

3.白血病髓外並發癥

由於白血病細胞可以侵犯各種組織器官,或影響各系統功能,因此可引起多種並發癥,有時這些系統並發癥甚至成為患者的主要臨床表現,可見於成人呼吸窘迫綜合征,結節病,胸腔積液,肺纖維化,心包積液,心律失常,高血壓,心臟功能衰竭,急腹癥,門脈高壓,腎功能不全等.

4.血液系統並發癥

見於血小板減少,DIC,血栓形成,溶血性貧血,高白細胞狀態與白細胞淤滯綜合征等.

5.內分泌與代謝並發癥

表現為糖尿病,尿崩癥,電解質紊亂.

6.神經系統並發癥

顱內出血是白血病患者嚴重並發癥,是導致患者死亡的主要原因之一,中樞神經系統白血病AML多見於M4M5型.

7.皮膚損害

白血病並發皮膚損害較為常見,可分為特異皮膚損害(多與白血病皮膚浸潤有關)和非特異性皮膚損害,特異性皮損表現為紅斑,結節,腫塊,M5,M3型相對較多.

8.骨關節病變

骨關節疼痛是白血病常見的並發癥,其他骨髂並發癥有顱骨缺損,股骨頭壞死.