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韋格納(Wegenergranulomatosis,WG)肉芽腫是一種臨床表現復雜、預後不良的系統性壞死性血管炎疾病,其特征為全呼吸道都發生肉芽腫性病變,有系統性壞死性血管炎和腎小球-腎炎.Klinger(1931)首次報告一例,解剖為“結節性多動脈炎的界限型",Wegner於1936年報告3例,1939年又報告18例,並根據活檢和屍檢資料將本病命名為“鼻源性肉芽腫",主要累及動脈和腎臟,命名為韋格納肉芽腫.

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韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫病因

  一)發病原因

  抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)的發現與免疫病理學研究證明本病系自身免疫性疾病,2/3以上患者類風濕因子陽性也提示,系自身免疫反應形成的免疫復合物,激活補體介導的一系列炎癥反應所致,ANCA的相對應抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和過氧化物酶,依照細胞染色的表現型前者稱為C-ANCA,後者稱為P-ANCA,在WG中C-ANCA具有高度的特異性,C-ANCA對血管內皮細胞,多型核細胞,CD4淋巴細胞的細胞內或細胞表面物質也可發生相應的反應,並且可通過TNF-a和可溶性IL-2受體刺激以上細胞,進一步說明瞭本病系免疫病理過程造成的血管炎.

  二)發病機制

  目前有相當多的證據支持韋格納肉芽腫病是一個自身免疫性疾病,ANCA可能參與瞭血管的激活和損傷,如WG與抗PR3的自身抗體有強的特異關系,抗體效價與臨床疾病活動性相關,並可預示復發,疾病對免疫抑制劑治療反應良好,但也有不支持的依據,盡管在大部分WG病人血清中可檢測到抗PR3的特異抗體,但仍有少部分病人ANCA陰性,其次,在受累組織中,既沒有發現自身抗體,也沒有自身反應性T細胞,沒有發現抗PR3的免疫復合物,因此,提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用,也不是最基本的作用.

  致病機制

  與多形核粒細胞(PMN)之間的反應:PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的啟動(primed),在細胞表面表達很多胞漿抗原,包括PR3和MPO,使細胞獲得與自身抗體相互作用的靶抗原,已啟動的PMN在與ANCA相互作用後,是如何被激活的仍有爭論,Kettritz認為細胞表面表達的PR3和MPO之間的交聯是激活的基礎,因為ANCA的F(ab’)2片段能激活已啟動的PMN,而Fab片段則不能,其他作者未能證實上述發現,但發現通過抗體與Fc受體相互作用也可激活PMN,FcγRⅡa和FcγⅢRb均參與瞭這個過程,另外,針對β2整合素,特別是CD18的封閉抗體能抑制ANCA誘導的PMN激活.

  激活的PMN可產生毒性氧基,脫顆粒釋放溶酶體酶,另外,它們也可分泌炎癥介質如TNFα,IL-1,IL-8和LTB4,激活的PMN黏附分子表達增加,這使PMN易於結合並穿透內皮細胞層,WG病人腎活檢標本顯示腎小球出現激活的PMN,且激活的PMN數目與腎功能損害的程度相關,此外,激活的PMN也出現於血液循環中,激活的程度與疾病的活動性相關.

  與單核細胞之間的相互作用:ANCA能激活單核細胞,使其毒性氧基,IL-8和MIP-1產生增加,激活前不需要啟動,但啟動能提高ANCA介導的毒性氧基的產生.

  與內皮細胞之間的關系:內皮細胞是否表達ANCA的靶抗原(特別是PR3)仍有爭論,內皮細胞在炎前因子的刺激下,PR3表達增加,並從胞質轉位到細胞膜上,使PR3能與ANCA相互作用,PR3-ANCA能誘導內皮細胞黏附分子的上調和IL-1,組織因子的表達,內皮細胞與PR3-ANCA孵育時,內皮細胞合成前列環素,PAF,IL-8增加,蛋白滲漏增加,內皮細胞凋亡,脫落和溶解.

  綜上所述,參與ANCA相關血管炎的機制如下:

  ①由於局部感染而釋放的細胞因子引起內皮細胞黏附分子的上調,並啟動中性粒細胞和(或)單核細胞.

  ②循環中已啟動的中性粒細胞和(或)單核細胞在其細胞表面表達ANCA抗原.

  ③已啟動的中性粒細胞和(或)單核細胞黏附於內皮細胞,隨後被ANCA激活,激活的中性粒細胞和(或)單核細胞釋放毒性氧基和溶酶體酶,它們導致內皮細胞損傷,最終到壞死性炎癥.

  ④ANCA激活的中性粒細胞和(或)單核細胞脫顆粒釋放蛋白酶3和髓過氧化物酶,PR3和MPO使內皮細胞激活,損傷甚至凋亡,其次,已結合抗體的PR3和MPO作為種植抗原,在原位形成免疫復合物,然後再吸引其他中性粒細胞.

  ⑤ANCA激活的單核細胞產生MCP-1和IL-8,這些趨化物質的釋放可擴大單核細胞和中性粒細胞募集的程度,可能導致肉芽腫形成.

  感染感染因素也可能導致WG:

  很多WG病人的初始癥狀與感染性疾病相似,病人常常因為呼吸道癥狀就診.

  在WG病人中進行的支氣管肺泡灌洗顯示,病人通常表現為中性粒細胞肺泡炎.

  已知有幾種感染與某些類型的血管炎相關,在人類,血管炎的發生與乙型肝炎,丙型肝炎,Epstein-Barr病毒,parvo-B19和HIV感染相關,然而僅有不足1%的感染患者發生血管炎,提示宿主的特征決定瞭疾病的表達.

  報告兩例患亞急性心內膜炎的病人,C-ANCA均陽性,一例病人經抗生素治療降低瞭C-ANCA的效價,另一例病人經抗生素和外科治療使C-ANCA消失,但某些人認為,將持續感染作為血管炎的刺激劑的理論是站不住腳的:

  ①直到今天,氣道活檢標本的組織病理學研究(包括微生物的特殊染色和細菌,抗酸桿菌,真菌,支原體和呼吸道病毒的培養)都沒有能夠證實致病微生物的存在.

  ②在乙型肝炎,丙型肝炎相關血管炎的病人中,應用免疫抑制治療後,病情雖有顯著改善,而他們攜帶的病毒卻明顯增加.

  近年來,發現韋格納肉芽腫病與兩種特殊的微生物相關:微小病毒(parvovirus)B19和金黃色葡萄球菌,Stegeman發現鼻腔金黃色葡萄球菌的長期帶菌與疾病的復發相關,金黃色葡萄球菌攜帶者復發率為無攜帶者的8倍,應用TMP/SMX後可降低緩解期病人上氣道和鼻腔的復發,葡萄球菌產生的超抗原(SAg)可能是WG的一個重要的觸發因子,SAg既可激發自身反應T細胞,也可激活自身反應性B細胞,參與血管炎的病理生理,Finkel在1例WG病人中,發現抗-B19,IgM反應持續近4年,應用巢式PCR證實為病毒血癥,靜脈註射免疫球蛋白,病人癥狀顯著改善.

  肉芽腫形成機制在其他疾病中,肉芽腫通常是由致敏的CD4T細胞(可產生Thl細胞因子)介導的,在WG中也出現相似的炎癥,有一種假說認為,組織損傷和血管炎是否由畸變(不正常)的Thl免疫反應介導的,有幾項研究支持這個假說:在WG和相關的血管炎中,細胞因子的產生有定性,定量的異常,在WG病人中,血清IL-1,IL-2,IL-6和TNF-α水平升高,循環單核細胞TNF-α的產生增加,應用反轉錄聚合酶聯反應(RT-PCR),原位雜交和免疫組化技術發現病人腎小球IL-1和TNF-α的產生增加,最近Ludviksson通過研究活動期WG病人的外周血淋巴細胞,發現與正常人相比,患者CD4T細胞產生的IFN-γ水平高10～20倍,TNF-α的產生也有顯著增加,相反,Th2細胞因子(IL-4,IL-5或IL-10)的水平無顯著差異,Ludviksson還觀察到無論是活動期,還是緩解期,病人單核細胞IL-12的產生均增加,而IL-12為T細胞向Th1細胞(可產生IFN-γ)的基本誘導劑.

  綜上,當WG病人暴露於環境刺激(如感染)和(或)自體抗原誘導的過度巨噬細胞IL-12反應,引起Th1細胞因子(TNF-α,IFN-γ)產生增加,TNF-α,IFN-γ,可啟動並維持肉芽腫性血管病變,此過程可被ANCA影響,ANCA可促進中性粒細胞,內皮細胞和單核細胞的激活.

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韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫症状

  韋格納肉芽腫的癥狀

  鼻黏膜潰瘍鼻塞鼻中隔穿孔咳嗽咯血氣短胸痛丘疹紫癜瘀斑

  本病起病緩慢,全身癥狀有周身不適,疲乏無力,厭食,消瘦和發熱,發熱常與上呼吸道感染有關,尤其與鼻旁竇繼發性感染有關,也可發生在無明顯活動性感染的患者,而以本病的一個原發癥狀出現,約2/3以上的患者以鼻,咽,口腔癥狀和發熱為首發癥狀,以關節痛,眶內腫物,皮膚,肺,耳受累癥狀發病較少,偶爾以腎炎為早期表現而無其他系統受累癥狀,個別患者以原因不明高熱為首發癥狀,2/3以上患者病變原發部位在鼻咽,口腔,原發於關節,皮膚,肺及眼者少見,根據病理特點,發病形式及臨床表現,本病可分為周身型和局限型(不完全型),後者又分為3個亞型.

  周身型

  呼吸系統:多數患者以頑固性上呼吸道癥狀起病,典型臨床表現是鼻腔分泌物持續性增多或長期有膿鼻涕,可同時出現鼻黏膜潰瘍及鼻旁竇疼痛,典型起病方式以持續性上呼吸道感染或副鼻竇炎為特征,可持續數周到數月,也可表現為嚴重鼻塞,鼻出血和鼻部疼痛,鼻黏膜破壞後可出現壞疽性鼻炎,此外還可發生鼻腔黏膜糜爛,壞死,軟骨和骨質破壞,常引起鼻中隔穿孔或由於鼻骨及軟骨破壞塌陷而致鞍鼻,有些患者開始無上呼吸道癥狀,而表現為咳嗽多痰,咯血,氣短,胸痛及胸部不適等下呼吸道癥狀,個別患者表現為肋間肌疼痛,嚴重哮喘,伴有嗜酸粒細胞增多癥,一過性肺浸潤,聽診時兩肺有幹,濕性囉音,呈遊走性.

  皮膚:約半數患者出現皮膚損害,也是本病的早期表現之一,臨床表現不一,可為過敏性血管炎引起的紫癜,瘀斑,也可為丘疹,水皰,缺血性潰瘍和皮下結節,皮下結節為壞死性肉芽腫性血管炎的典型特征,有時皮膚損害表現為滲出性多形性紅斑,毛細血管擴張及出血點,上述病變多位於顏面,四肢,尤以關節伸側多見,病程長者可有色素沉著和瘢痕形成.

  泌尿系統有不同程度的腎臟損害,是本病周身型的常見表現,雖然有些患者可無明顯腎病癥狀,然而一旦出現腎臟損害,且未及時給予妥當治療,通常可很快發展為急進型腎功能衰竭,臨床及尿液檢查均無腎炎特征的患者,經腎穿刺活檢發現有局灶性腎炎的組織學改變,腎臟損害表現為血尿,蛋白尿,有些患者表現有腎病綜合征的特征,同時伴有大量紅細胞管型,透明管型及顆粒管型,繼這些改變之後,可出現少尿或無尿,同時伴有肌酐清除率急劇下降及其他腎功能不全的實驗室改變.

  神經系統:約1/3的患者可出現神經系統表現,系血管炎或肉芽腫損傷所引起的癥狀,如昏迷,偏癱,蛛網膜下腔出血,腦神經麻痹,腦脊髓膜炎,運動失調和腦幹病變等,周圍神經受累的表現與典型結節性多動脈炎相同,也是非對稱性復合性單神經炎,出現運動和感覺障礙,這是由於神經血管營養障礙所致.

  五官:約2/3的患者有眼部癥狀,其臨床特征為自輕度角膜炎到嚴重鞏膜炎不等,有些患者表現為肉芽腫性鞏膜,葡萄膜炎,從而可引起鞏膜軟化竅孔,也可發生繼發性眼瞼下垂,這是由於鼻旁竇炎癥擴散或原發性眶內肉芽腫性血管炎所造成的,還可出現視網膜動脈血栓形成,鼻淚管阻塞,角膜潰瘍及眼部劇痛,漿液性中耳炎也屬本病的常見表現,通常是繼發於歐氏管阻塞,但也可發生耳結構如鼓膜肉芽腫性破壞,部分患者耳聾可為本病的始發癥狀.

  其他:部分患者可有胃,十二指腸潰瘍,肉芽腫形成,出現不定位的腹痛,嘔血和血便,可有肝,脾腫大,伴有肝功能異常.

  約15%的患者可出現心臟受累,表現為心包炎,全心炎和冠狀動脈炎,並可伴有心力衰竭,心肌梗死和頑固性心律失常等.

  多數患者可有關節疼痛,可伴有關節腔積液,關節癥狀反映瞭病變的活動性,少數患者還可出現腮腺炎,睪丸炎和前列腺炎.

  局限型

  Ⅰ型以上呼吸道與肺部病變為主,以咽部腫痛發病,後咽部可出現多個腫物,表現吞咽困難,疼痛,有不同程度的出血,兩肺可先後出現塊狀陰影或結節狀陰影,表現為咳嗽,多痰,咯血和胸痛,此型無腎臟病.

  Ⅱ型以鼻,咽,口腔或眼病變為主,常以上呼吸道癥狀,鼻竇炎或眼部病變為首發癥狀,眼部病變表現為眶內腫物,突眼和角膜潰瘍,臨床和病理均易誤診為“眶內炎性假瘤”,關於韋格納肉芽腫眼部病變與眶內炎性假瘤的鑒別見表1,眼部病變分為兩型:①鄰接型:多由上呼吸道病變蔓延至眶內形成肉芽腫所致,突眼較重,可有視旁水腫,眼底出血及靜脈擴張,②灶型:雙側角膜周緣較典型的潛掘性潰瘍,由壞死性血管炎所致的睫狀血管閉鎖而引起,常有角膜病變.

  Ⅲ型:此型以中樞神經系統,皮膚損害或網狀內皮系統增生為首發癥狀,表現為昏迷,尿失禁,皮疹,高熱,肝脾腫大,全身淋巴結腫大,心臟癥狀或單純性腎炎癥狀.

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韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫检查

  韋格納肉芽腫檢查項目

  血常規紅細胞沉降率(ESR)尿常規便常規肝功能檢查腎功能檢查蛋白電泳自身免疫抗體檢測血清補體溶解免疫復合物活性胸部平片

  血常規及血沉1/3的患者有中度貧血;輕度到中度白細胞增多,有時白細胞總數可達(10～20)×109/L,分類計數中性粒細胞明顯升高,偶見白細胞減少,可有血小板減少,但在病情活動期血小板增多,偶可出現嗜酸粒細胞增多,所有患者血沉均有不同程度的增快.

  尿常規可見有蛋白尿,血尿,管型尿.

  大便常規潛血試驗偶見陽性.

  生化學檢查部分患者有肝功能異常,當出現尿毒癥時,血BUN升高,並有尿毒癥的其他血生化異常,蛋白電泳示7球蛋白升高.

  免疫學檢查半數以上患者類風濕因子陽性,多見有IgA升高,可有IgE升高,補體正常或輕度升高,可測得免疫復合物和C-反應蛋白陽性,近1/3的患者HBsAg陽性,狼瘡細胞陰性,少數患者抗核抗體為陽性和抗SS-A,SS-B抗體陽性.

  抗中性粒細胞漿抗體(ANCA)對WG的診斷具有特異性,其中C-ANCA尤其如此,90%以上的活動期WG可為陽性,經治療後的緩解期可使ANCA轉為陰性,由此可通過ANCA的檢測以作為病情活動性和療效的觀察指標.

  線檢查起病階段肺部通常無異常,部分病例肺部始終無X線改變,半數以上患者由於肺部血管炎和肉芽腫形成可有肺間質紋理增強及單個或多個大小不等的結節和腫塊,直徑可為數毫米和數厘米不等,腫塊的輪廓可清楚規則,形似轉移性腫瘤,也可因周圍炎癥而表現輪廓模糊和不規則,空洞相當常見,1/3～1/2的病例,空洞可隨病情好轉而縮小,病情復發時又可繼續增大,空洞開始形成時壁厚,內壁不規則,之後可發展為薄壁空洞,形似薄壁囊腫,這些表現較有診斷參考價值.

  檢查:典型表現為兩側大小不等的多發結節,邊緣光滑或稍模糊,約1/3～1/2呈厚壁空洞,內壁粗糙不規則,經治療後空洞可變薄,甚至完全消失,約20%的患者呈單發結節,可呈現巨大空洞之改變,支氣管內病變可引起阻塞性肺炎或肺不張.

  此外,可出現少量胸腔積液,也可因壞死病灶破裂而引起血氣胸,有肺動脈高壓者,肺門血管擴大,少數病例肺門淋巴結增大,有心肌病變或心包積液者,心影呈普遍性擴大,與其他風濕病一樣,均無特征性.

  其他X線表現為鼻部軟組織腫塊,鼻旁竇炎性改變和附近骨質破壞,體層攝影可顯示有喉,氣管肉芽腫.

韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫预防

  一級預防

  加強營養,增強體質.

  預防和控制感染,提高自身免疫功能.

  避免風寒濕,避免過累,忌煙酒,忌吃辛辣食物.

  室外活動時保護眼用眼罩防護及鼻部的保護.

  二級預防

  早期診斷,瞭解眼,鼻感染情況,做好臨床觀察,早期發現各個系統的損害,早期治療,主要控制眼,鼻的感染.

  三級預防

  註意肺,腎,心及皮膚病變,並註意繼發性金黃色葡萄球菌感染的發生,此外,神經系統,消化系統亦可能被累及,應用中藥可有調節免疫,清熱解毒,活血化瘀的功效.

韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫治疗

  一)治療

  病變原發部位在上呼吸道時,利用X線局部照射可控制局部損害.糖皮質激素可緩解癥狀及延長患者壽命,其劑量、給藥方式和藥物品種與典型結節性多動脈炎相同.近年來,利用免疫抑制劑治療本病取得瞭較好效果,尤其是腎功能衰竭時,每天聯合應用硫唑嘌呤200mg和環孢素(環孢黴素A)0.5mg/d,據報道效果更好.也有人應用甲氧芐啶(復方新諾明)治療伴有上呼吸道炎癥的WG取得瞭較好的療效.用生物堿如長春新堿與烷化劑環磷酰胺聯合化療,較單用糖皮質激素緩解癥狀快,而且停藥後復發也慢.另外,在病情活動期聯合應用糖皮質激素與環磷酰胺,也較單用糖皮質激素效果好得多.還可用其他抗風濕藥物如阿司匹林、保泰松、抗風濕靈等,以作為激素或細胞毒類藥物的輔助治療.必須註意在化療過程中所造成的繼發感染.當鼻旁竇有繼發感染時,應及時進行上頷竇穿刺,並給予有效的抗生素控制感染.

  西醫治療

  皮質類固醇激素:常用潑尼松(強的松)每天1～2mg/kg,癥狀緩解後改為隔日早晨頓服方法維持,適用於局灶型WG病例,如合並腎炎,或單純激素治療不敏感者,改用或加用免疫抑制劑.

  免疫抑制劑:①環磷酰胺:每天1～2mg/kg;②硫唑嘌呤:每天2mg/kg;③聯合用藥:潑尼松環磷酰胺硫唑嘌呤聯合序貫應用.

  免疫抑制劑的治療註意點:①定期檢查血象,如白細胞<3×109/L,應停藥;②免疫抑制劑需在出現腎功能衰竭前應用,一旦出現腎功能衰竭,治療仍需借助血液透析與腎移植;③免疫抑制劑有效病例需維持治療1年以上方可逐漸停藥.

  甲氧芐啶:據個別作者報道甲氧芐啶可使WG病情長期緩解,可能是有助控制感染因素,但有人認為,可在選擇的病例中應用而不應普遍推薦.

  中醫治療

  治則:熱毒阻絡,宜清熱解毒,活血化瘀;氣血虛弱,血瘀阻絡,宜益氣養血,祛邪通絡;氣滯血瘀,行氣活血通絡;肝腎陰虛,肝陽上亢,宜滋陰潛陽,活血化瘀.

  常用方劑:①四妙勇安湯加味;②參芪桂枝五物湯加昧;③血府逐瘀湯加減;④鎮肝熄風湯加減.

  辨證診治經驗方如下.①回陽建中方:主藥有附子(先煎),當歸,白芍,丹參,蒼術,茯苓,川芎,陳皮,雞血藤,枸杞,厚樸,獨活,木香;②溫陽益氣方:主藥有附子,肉桂,黨參,菟絲子,山萸肉,太子參,炙甘草,當歸,川芎,紅花,懷山藥,玄參,紅花,桃仁,丹參,沙參,麥冬,磁石英,白芍,香附,幹薑,五味子,細辛,黃芪.

  臨床不少報道認為,WG在應用皮質類固醇激素和(或)免疫抑制劑的同時,辨證加用中藥治療療效顯著提高.

  護理

  護理問題:

  ①疼痛、感染.

  ②眼部損害.

  ③其他系統損害.

  護理目標:

  ①減輕疼痛、控制感染.

  ②防止及減輕眼部不適.

  ③加強營養、增強體質.

  ④預防其他系統損害.

  護理措施:

  ①給予支持療法,加強營養,輸血,增強體質,控制感染.

  ②根據感染情況,采用不同的抗生素,以控制感染.受損部位可用理療方法如局部熱敷、超短波、紅外線等促使炎癥消退,改善癥狀.緩解鼻竇炎癥狀,可用頭低體位引流法,促進分泌物引流,控制感染.其方法:先用1%麻黃素生理鹽水滴入鼻內,使其黏膜收縮,竇口通暢,以利引流;病人取坐位,下肢分開,上身下俯,頭垂近膝,便於竇內膿液排入鼻腔.

  ③定期檢查視力,瞭解對眼部累及情況.註意眼部清潔,及時清除內眥分泌物.眼球突出者,應註意避免角膜幹燥、受損和感染.室外活動需戴防護眼鏡,避免風沙刺激.經常沖洗結膜囊和滴眼藥水,睡前應塗眼膏、帶眼罩防護.

  ④做好臨床觀察,防止其他系統發生損害.

  二)預後

  過去病死率很高,自從聯合應用糖皮質激素和環磷酰胺,緩解率在90%以上,4年存活率為85%.患者多死於腎功能衰竭,也可死於繼發感染與咯血.

  是否早期診斷、早期治療對預後有重大影響,報告本病如不治療多呈惡性經過,82%的患者在1年內死亡,平均存活期5個月.也有報道75%的病人生存期達5～8年,最長10餘年.

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  飲食上要高蛋白,低鹽低脂低糖飲食,多吃蔬菜和水果.

韋格納肉芽腫 M31.301 韋格內肉芽腫 韋格納肉芽腫病 壞死性肉芽腫并发症

  可發生鼻腔黏膜糜爛,壞死,軟骨和骨質破壞,常引起鼻中隔穿孔或由於鼻骨及軟骨破壞塌陷而致鞍鼻,也可為丘疹,水皰,缺血性潰瘍和皮下結節,皮下結節為壞死性肉芽腫性血管炎,還可伴有關節腔積液,少數患者還可出現腮腺炎,睪丸炎和前列腺炎.