結節病 肉樣瘤病 Boeck肉樣瘤 Schaumann良性淋巴肉芽腫病 Besnier凍瘡樣狼瘡

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結節病(sarcoidosis)是一種病因未明的多系統肉芽腫性疾病,臨床上以雙側肺門淋巴結腫大,肺浸潤及皮膚、眼睛損害為主要表現,肉芽腫結節可侵犯全身各器官,常見於青壯年,臨床上90%以上有肺的改變,以雙肺門淋巴結腫大,肺浸潤、眼及皮膚損害為特征.肝,脾、淋巴結、唾液腺,心臟、神經系統、肌肉,骨骼和其他器官亦可受累.當具有典型的臨床和X線表現,同時組織學上具有非幹酪上皮樣細胞肉芽腫即可做出診斷,但應除外其他肉芽腫性疾病.該病的免疫學特征為皮膚遲緩樣過敏反應受到抑制及Ⅰ型輔助T細胞(TH1)免疫反應增強,同時可見循環免疫復合物及B細胞反應增高.

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免疫因素

近年來認為本病與免疫反應有關.特別是T細胞介導的免疫反應起著重要的作用.在某些致病抗原的刺激下,激活瞭病變部位的T細胞和巨噬細胞.被激活的T細胞釋放大量的單核細胞趨化因子和巨噬細胞遊走抑制因子,使單核細胞發生聚集;激活的巨噬細胞釋放白細胞介素-1,使T細胞分裂增生,因則早期病變以T細胞單核細胞、巨噬細胞浸潤為主要細胞.隨著疾病的發展,上皮樣細胞大量產生,形成典型的結節性肉芽腫.疾病後期,纖維母細胞增生,最後出現廣泛的纖維化

其他因素

有學者提出本疾病還可能有其他因素的影響,如病毒感染及遺傳因素的影響,但未能得到證實

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結節病是一種全身性肉芽腫病,累及皮膚和許多內部器官,受累的部位除皮膚外,有肺,縱膈及周圍淋巴結,指趾骨,心肌,中樞神經系統,肝,脾,腎,眼及腮腺,結節病可以隻侵犯一種器官或組織,也可多種器官或組織同時受到侵犯,病情經過緩慢,緩解和復發相交替,此病的臨床癥狀多種多樣

皮膚表現

結節病的皮膚表現為多種形態,常為丘疹,結節,斑塊,紅皮病,銀屑病樣,疤痕性肉樣瘤,色素減退及禿發損害,皮損不對稱地分佈於面部及四肢等處,皮疹堅硬觸之有彈性,逐漸擴展至皮下,累及整個真皮的厚度,表皮的變化不明顯,可以略微變薄,變色,毛細血管擴張及少許鱗屑,常常是淡紅色至紫褐色,不潰破,無自覺癥狀

丘疹性肉樣瘤:損害為針頭至豌豆大小的小結節,又稱粟粒樣肉樣瘤,主要分佈於面部,頸部及肩部,玻片按壓時,顯出類似狼瘡結節的淡黃色小點,消退後不留痕跡,有時遺留色素斑,萎縮及瘢痕

斑塊型肉樣瘤:Hutchinson首先報告瞭這獨特的斑塊狀損害,為表面扁平而輕微高起的大的分葉狀結節性斑塊,常見於頰,鼻及臂部

銀屑病樣肉樣瘤:往往在軀幹及四肢發生邊界清楚的斑塊,其上面有銀屑病樣的鱗屑

凍瘡樣狼瘡型:在容易發生凍瘡的部位,如耳孕,頰部,鼻尖,指趾處對稱出現的浸潤較淺的青紅或紫紅色的斑塊

皮下肉樣瘤:也稱為Darier-Roussy肉樣瘤,豆子至粟子大的堅實的皮下結節,與皮膚粘連,表皮呈輕度堇色,常見於軀幹,面部少見,無自覺癥狀

瘢痕肉樣瘤:損害發生於疤痕部位,如燒傷,毛囊炎,帶狀皰疹後疤痕上,使原有的疤痕面積擴大,高度增加,酷似疤痕疙瘩

紅皮病型肉樣瘤:彌漫性分佈的浸潤性紅斑及鱗屑性斑片,邊界不清

結節性紅斑型肉樣瘤:某些結節病患者以多發性關節痛伴發熱,血沉增快,X線檢查肺門淋巴結腫大,面部,背部及四肢伸側發生散在疼痛性皮下結節,表面皮膚發紅,最常見於年輕女性

粘膜肉樣瘤:口腔的硬顎,頰部,懸壅垂及扁桃體針頭大丘疹,群集融合形成扁平的斑塊,瞼結膜及淚腺發生小結節

其他皮膚損害:結節病可合並有皮下鈣質沉著,癢疹,多形性紅斑及毛囊炎表現,皮膚萎縮,角化過度,色素增加或減退也可由本病引起

其他器官損害

結節病是一全身性疾病,除皮膚損害外,還有許多器官受累

淋巴結病變:全身淋巴結腫大占50%,結節病的早期往往僅限於頸部或腋部淋巴結腫大,後來全身淋巴結腫大,特別是縱膈和肺門淋巴結腫大

眼部損害結節病眼受累約占25%～30%,有虹膜炎,虹膜睫狀體炎,最常見的是虹膜肉芽腫性結節,淚腺受累及,為不痛的結節性腫脹,淚腺病變常伴有頸部淋巴結腫大,頜下腺,唾液腺及腮腺也受累及(Mikulicz綜合癥),也可有結膜炎,角膜炎,視網膜炎及視神經損害,引起失明

肺部損害:肺臟受累較常見,X線檢查為點狀,條狀或片狀陰影,肺門淋巴結腫大,早期臨床癥狀較輕,但絲檢查卻表現特別明顯;後期肺部纖維化明顯

骨關節:指趾骨關節腫脹,疼痛,X線檢查可有海綿狀空洞,這些囊腫樣損害多是由上皮樣細胞群構成,與皮膚所見的損害相似

肝臟:約20%病人肝受累,主要表現肝結節,肝腫大,血清堿性磷酸酶增高,膽汁性肝硬變,門靜脈高壓等

心臟:常有心動過速,心律不齊,房室傳導阻滯,肺動脈高壓和心力衰竭

腎臟:由於血鈣,尿鈣增加引起腎臟結石或肉樣瘤性血管球性腎炎,導致腎功能衰竭

神經系統:中樞神經及周圍神經都可受到損害

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血常規:多無異常,但偶有貧血,活動期血象變化多為周圍血淋巴細胞中度減少,嗜酸性粒細胞可暫時性增高,偶見血小板減少及紫癜,血沉可加快;有2%～10%合並高鈣血癥和高尿鈣癥,免疫球蛋白濃度一般增多,IgM,IgA和IgG升高,黑人多於白人,C-反應蛋白少數病例可增高,病變侵及骨骼和肝臟時,堿性磷酸酶可升高

胸部體檢:通常正常(但X線可能存在廣泛異常),除瞭Lofgren`s綜合征之外,通常無發熱,其他陽性體征多與特殊器官系統的肉芽腫或纖維化有關,如皮下結節或肌肉結節,裂隙燈檢查可能發現眼部病變,觸診可及淋巴結中度增大和肝脾腫大,趾指變形提示骨骼病變,慢性病例可表現出指(趾)甲缺乏營養,此外,還可能存在急性關節炎體征

普通透視檢查和胸部的CT檢查:胸片是發現胸內結節病的主要手段,主要表現在以下幾個方面

胸內淋巴結腫大:包括肺門,縱隔淋巴結腫大,肺門淋巴結腫大以兩側對稱性為特征,占90%～95%,僅一側肺門淋巴結腫大者隻占1%～3%,右側肺門腫大一般較左側明顯,多組淋巴結腫大是其特點,增大的各組淋巴結則可以大小接近,也可以某組淋巴結增大更為突出,腫大的淋巴結境界清晰,密度均勻,呈圓形或馬鈴薯形,縱隔淋巴結腫大在後前位片上,表現為一側或雙側縱隔陰影增寬,約有半數病例伴有右上氣管旁淋巴結腫大,最常侵犯的淋巴結為雙側肺門,右上縱隔和主動脈窗淋巴結

肺實質改變:可以有多種形態

①間質性改變:最為常見,病變輕微時表現為肺紋理增粗,有時出現粗亂的索條影,有時交織成網

②肺泡型改變:表現為邊緣不清的片,絮狀陰影,呈節段分佈

③粟粒樣改變:呈雙肺散在粟粒狀陰影,邊緣清楚,直徑約

④肺內肉芽腫性病變:表現為肺內多發性大結節,不超過葉間裂,此種變化極為少見

⑤纖維瘢痕病變:雙肺毛玻璃狀陰影,網狀影,結節狀影,並可夾雜境界不清的浸潤性陰影,是結節病的晚期表現,可並發肺大皰,空洞,囊狀支氣管擴張,氣胸,最後發展為肺動脈高壓和肺心病

胸膜病變:過去認為結節病一般很少侵犯胸膜,出現胸腔積液者少於1%;現證實結節病合並胸膜病變並不少見,近年來的統計有積液者可達10%,但一般不引起大量胸腔積液

目前國際上將胸內結節病按X線表現分為五期:0期:肺部X線檢查正常,常表現為肺外結節病,見於5%～10%的病例;I期:雙側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大,而無肺浸潤,約見於40%的病例;Ⅱ期:雙側肺門淋巴結腫大同時有肺野病變,見於30%～50%的病人;Ⅲ期:肺部彌漫性病變,不伴淋巴結腫大,見於15%的病人;Ⅳ期:廣泛的肺纖維化,肺大皰,肺囊腫,預後很差,本病開始以肺泡內病變為多見,肺野病變,纖維化病變為進展時期的特征

活組織檢查

是確診結節病的重要手段,若臨床表現,胸部X線檢查符合結節病,組織學上證明有非幹酪性上皮樣細胞肉芽腫形成或Kveim-Siltzbach皮膚試驗陽性,診斷即可確定,可供活組織檢查的組織有淺表淋巴結,縱隔淋巴結,腫大的腮腺,鼻黏膜病變,皮下結節,眼結合膜和肺組織等

試驗

是一種特異性細胞免疫異常反應,方法如下:在無菌操作下,將結節病淋巴結的組織搗碎,加入生理鹽水稀釋成1∶10濃度後,用紗佈過濾,濾液在60℃下消毒兩小時,經過需氧和厭氧培養及豚鼠接種而確定無菌後,加入等量的石炭酸的生理鹽水,稀釋成含0.25%石炭酸的抗原,試驗時,0.1～0.2ml抗原於前臂內側註射皮內,6周後,在註射部位作皮膚活檢,如有典型的結節病,病理學改變則為陽性,結節病患者對Kvein試驗陽性率達90%以上,健康人及其他病患者的假陽性率很低,隻占6.5%,因此本試驗診斷價值很高,隨著疾病緩解,此試驗可轉為陰性

支氣管肺泡灌洗

正常人BALF中淋巴細胞數不應超過10%,結節病時可增至33%,甚至高達60%,一般認為,BALF中淋巴細胞數增多,>20.5%對活動性結節病的診斷有一定意義,其敏感性為69.1%,但特異性較差,為56.3%,BALF中增多的淋巴細胞主要為T淋巴細胞,T輔助性淋巴細胞(CD4+)的百分比明顯增高,而T抑制性淋巴細胞(CD8+)的百分比則下降或無變化,CD4+/CD8+比值增高是活動期結節病的表現,正常人BALF中CD4+/CD8+比值為(1.5～1.8)∶1,結節病活動期CD4+/CD8+比值可達正常的5～10倍,而外周血中CD4+/CD8+比值(1∶2)與BALF中CD4+/CD8+比值呈高度分離現象

皮內試驗

首次以1∶2000舊結素0.1ml作皮內試驗,如陰性,再用1∶100舊結素0.1ml作皮試,如仍陰性,有助於結節病的診斷

放射性核素肺掃描

枸櫞酸鹽67Ga註入人體後可以被正常或異常的細胞組織所吸收,由於炎癥區血流增加,血管溢漏,並因67Ga與炎癥細胞和蛋白結合,故67Ga多聚集於病變區,典型的結節病的67Ga放射性核素征象頭面部為“熊貓征(pandasign)",即頭面部的兩側淚腺,鼻黏膜,兩側腮腺均有放射性核素濃聚,看上去似熊貓的面部外觀;雙側肺門和縱隔淋巴結處也有放射性核素的濃聚,與增大的淋巴結一致,稱為“lambdasign",因為其外觀看起來似一個倒置的“Y",或阿拉伯字母“λ",pandasign和lambdasign除瞭見於結節病以外,很少見於其他疾病,因此可以協助診斷,67Ga雖是反映肺部結節病活動性較為靈敏的檢查,但由於肺的其他肉芽腫性疾病,如鈹肺或肺炎,肺腫瘤等疾病時,67Ga放射性核素掃描也可呈陽性反應,因此不能單獨用於結節病的診斷

血清血管緊張素I轉化酶(sACE)活性

主要存在於肺泡巨噬細胞和類上皮細胞的表面,有人認為,sACE活性增高與全身的肉芽腫負荷有關,根據我國對875例結節病患者的測定結果,sACE的平均值為37.5±7.6U/ml,>37.5±2S(標準差)為異常,活動期病人有60%～81%sACE增高,晚期水平正常,sACE活性隨病情的變化而改變,病情緩解時,sACE活性逐漸下降直至恢復正常,病情復發時,sACE活性再度增高,因此sACE活性的測定對活動期結節病的判斷和觀察病情演變有一定意義,但因有一定比例的假陽性和假陰性,所以sACE測定對結節病的活動性的判斷價值有限

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結節病病因未明,因此尚須探討有效預防措施,但治療上目前腎上腺皮質激素仍為首選藥物,在不影響治療的同時減少劑量可以大大減少機會性感染的發生

糖尿病患者可能用激素而加重,應慎用

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一)治療

結節病糖皮質激素治療的適應證仍有爭議,對一些輕度病例,如皮膚損害、前葡萄膜炎或咳嗽等,僅需要局部皮質激素治療,全身性結節病則通常需要口服皮質激素,心臟及神經系統病變,高血鈣及對局部治療無效的眼部病變是口服皮質激素治療的適應證.肺及其他肺外結節病的全身皮質激素治療仍有爭議,但多數學者認為有癥狀並且進行性發展時應考慮全身皮質激素治療.無癥狀但有持續性肺部浸潤或進行性肺功能喪失時也應考慮全身性皮質激素治療.對需要長期皮質激素治療的患者,應考慮抗瘧藥和細胞毒藥物的使用,極少難治性病例可考慮施行肺移植術

糖皮質激素

早期研究表明,短期口服皮質激素可緩解呼吸道癥狀,改善X線顯示的肺浸潤及肺功能,重復活檢也顯示較長期的可的松治療可使肉芽腫緩解.然而,停止治療常可導致癥狀及肺部浸潤復發,有報道在停止治療2年內有多達1/3以上的患者復發.關於皮質激素治療的合適劑量和療程尚缺乏統一標準,但應個體化.對肺結節病,初始劑量通常是隔天給予20～40mg潑尼松(強的松)或等效的其他皮質激素,心臟或神經系統病變應適當增加劑量,1～3個月後應評估療效,經3個月治療仍無效者即使再延長時間也不會有效,應尋找治療失敗的原因,如不可逆性纖維化、劑量不夠、內源性激素耐受等,激素治療有效時應逐漸減量至每天或隔天5～10mg,治療應持續至少12個月,皮質激素減量或停止後應註意復發,部分患者由於反復復發需要長期小劑量維持治療.結節病皮膚損害,虹膜炎/葡萄膜炎,鼻息肉或氣道病變可用局部皮質激素治療,肺結節病也可以采用吸入皮質激素

細胞毒藥物

在部分患者中細胞毒藥物已證實有確切的臨床療效,其中甲氨蝶呤和硫唑嘌呤較為安全有效.復發病例也可考慮應用環磷酰胺.國外一份報道表明,50例患者中33例對甲氨蝶呤有效,另外9例須加用小劑量潑尼松,但停藥可出現復發,多數患者重新給予甲氨蝶呤後仍然有效,表明甲氨蝶呤僅僅緩解而非治愈結節病.有報道顯示,單用硫唑嘌呤或與皮質激素合用對慢性結節病的療效與甲氨蝶呤相仿.苯丁酸氮芥(瘤可寧)因毒性較大已逐漸淘汰.環磷酰胺也由於毒性大,目前僅用於難治性病例

其他藥物

抗瘧藥如氯喹和羥氯喹常用於結節病治療,有報道用氯喹治療43例肺及皮膚結節病半數以上有效,但晚期肺結節病反應差,氯喹對凍瘡樣狼瘡及高血鈣患者尤其有效,但長期服用氯喹可能導致不可逆的視網膜病變和失明,因而給藥3～6個月後應行仔細的眼部檢查.氯喹療程最好不超過半年,羥氯喹視網膜損害較少,因而優於氯喹,但羥氯喹可導致肝內胰島素降解,抑制糖原異生,增加外周組織對葡萄糖的利用.非激素類藥物還對結節病引起的肌肉骨骼癥狀和結節紅斑有明顯療效.抗真菌藥酮康唑可以降低高血鈣結節病患者的血鈣水平,環孢素對於激素和免疫抑制劑治療無效的肺和神經系統結節病仍可能有效.沙利度胺(反應停)、乙酮可可堿、褪黑激素也有報道對部分病例有效,此外,放射治療也對部分患者有效

並發癥治療

肺纖維化患者,常並發支氣管擴張,常需抗生素治療.結節病支氣管擴張的一個特殊並發癥為曲菌球,可出現致命的大咯血,外科手術切除和支氣管動脈栓塞對部分患者有效.骨質疏松的問題更為復雜,皮質激素治療的確增加瞭這種危險性,然而,停止激素治療後至少對於50歲以下的患者來說骨質疏松可以恢復,補充維生素D和鈣劑可預防骨質疏松,但由於結節病常有高血鈣和高尿鈣,因此服用鈣劑時應予特別註意,應定期檢查.靜息狀態或運動後低氧血癥應予吸氧

因多數病人可自行緩解,病情穩定、無癥狀的病人不需治療.凡癥狀明顯的Ⅱ、Ⅲ期病人及胸外結節病如眼部結節病、神經系統有結節病侵犯、皮膚、心肌受累、血鈣、尿鈣持續增高,SACE水平明顯增高等可用激素治療.常用潑尼松每天30～60mg,1次口服(或分次服用),用4周後逐漸減量為15～30mg/d,維持量為5～10mg/d用1年或更長.長期服用糖皮質激素應嚴密觀察激素的副作用,其次可選用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治療

凡能引起血鈣、尿鈣增高的藥物如維生素D,列為禁忌

二)預後

結節病的病程一般呈良性經過,約75%的患者病情可自行緩解,20%～25%患者出現不同程度的肺功能永久性損害,約有5%～10%的患者最終死亡.一般情況下,胸內結節病在診斷後1年內進行治療者預後較好,病程超過2年者治療效果差,因此應盡量早期治療.死亡原因多為肺纖維化導致的呼吸衰竭和肺心病.因長期使用激素治療未用抗結核藥物,並發結核病.也為死因之一

結節病 肉樣瘤病 Boeck肉樣瘤 Schaumann良性淋巴肉芽腫病 Besnier凍瘡樣狼瘡饮食

據不同的癥狀,有不同情況的飲食要求,具體詢問醫生,針對具體的病癥制定不同的飲食標準

結節病 肉樣瘤病 Boeck肉樣瘤 Schaumann良性淋巴肉芽腫病 Besnier凍瘡樣狼瘡并发症

結節病合並胸膜病變並不少見,特別指出,腎臟和肝臟損害或心臟異常,可能是由於常見的合並癥,而不是結節病本身引起的,眼結節病晚期可並發白內障及繼發性青光眼,鑒於我國結核病發病率較高,因長期使用激素治療未用抗結核藥物,並發