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甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism,甲亢)是指由於甲狀腺激素分泌過多所致的臨床綜合征,常伴有甲狀腺腫大,眼球外突及基礎代謝率增高等表現,兒童甲亢主要見於彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病),患有Graves病孕婦的胎兒約有2%在出生後會呈現甲亢癥狀,這是由於母體內高濃度的促甲狀腺素受體刺激性抗體經胎盤進入胎兒所致,患兒通常在生後3個月左右逐漸緩解.

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小兒甲狀腺功能亢進癥 小兒甲亢 小兒甲狀腺功能亢進 小兒甲狀腺機能亢進病因

(一)發病原因

引起甲亢的常見病因除瞭彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves)外,能引起兒童甲狀腺功能亢進的其他病因有慢性淋巴性甲狀腺炎,亞急性甲狀腺炎,甲狀腺腺瘤(thyroid-adenoma),McCuneAlbright綜合征,甲狀腺癌,碘過多誘發甲亢,TSH分泌過多,垂體性腺瘤,下丘腦性甲亢,醫源性甲亢等.

1.結節性毒性甲狀腺腫

又稱Plummer病,其病因同Graves病,甲狀腺呈結節狀增生,某些可發展為腺瘤,有人認為結節可有“自主”性功能亢進所致.

2.亞急性甲狀腺炎引致甲亢

由於甲狀腺組織被炎癥破壞,儲存在甲狀腺內的甲狀腺激素被釋放至血中,出現暫時性甲亢.

3.慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(橋本病)

引致甲亢亦系甲狀腺自身免疫性疾病,當甲狀腺組織受損,濾泡破裂而釋放出甲狀腺激素時,可出現甲亢癥狀,但是甲狀腺病理上有彌漫性淋巴細胞浸潤,腺上皮萎縮及纖維增生,最後出現甲狀腺功能低下(甲低)表現,所以這種甲亢也是暫時性的,或稱假性甲亢.

4.醫源性甲亢

有些甲低患兒的傢長誤認為多服藥可以加速病情好轉,因此服用過多甲狀腺片,以致使患兒出現消瘦,心悸,出汗等甲亢表現,服用碳酸鋰亦可引致甲亢,其機制與碘化物所致甲亢者相似:因甲狀腺內碘庫擴大後產生脫逸現象,結果引起甲亢.

5.碘甲亢

一般發生在預防碘缺乏而普遍增加碘攝入量或服用含碘藥物治療之後,在防治碘缺乏性疾病同時,增加甲亢的發病率,黎巴嫩報告自1995年全民統一碘化食鹽補碘後,甲亢病人增加2～6倍,年發病率由0.02%增加至0.07%,美國報告經治療的Graves病人,近年的緩解率下降,分析與高碘飲食有關,術後甲亢復發率在富碘區比缺碘區高5倍,碘甲亢一般發生在服碘後6個月,高為13個月,臨床表現與Graves病相似,很少有突眼,血清中無甲狀腺自身抗體存在,但甲狀腺吸131I率低,高碘直接導致甲狀腺細胞的損害,可誘導遺傳易感性個體發生甲亢.

6.甲狀腺腫瘤引致甲亢

腫瘤組織本身或其轉移灶均可有攝取碘及分泌甲狀腺激素的功能而引致甲亢.

7.新生兒甲亢

甲亢孕婦血中存在LATS可通過胎盤傳給胎兒,很少是由於TSH受體突變引起,由於TSH受體突變使該受體細胞外TSH結合區具有抗原性而發病,一般多為暫時性,少數可遷延數年之久,輕者無癥狀不必治療,重者表現極度煩躁不安,易激惹,易饑餓,皮膚潮紅,呼吸及心率加快,突眼,甲狀腺腫大,有時可出現黃疸,肝臟腫大,需要治療.

8.TSH增高型甲亢

又稱TSH毒癥,血T3,T4及TSH均增高,可以有以下原因:

(1)垂體腫瘤:分泌TSH增多,或有異位腫瘤分泌TSH樣物質,如肺癌,葡萄胎等.

(2)選擇性垂體無反應癥:屬於甲狀腺不應癥的一種,有遺傳性,血T3升高,血T4亦高但是垂體不出現負反饋反應,血TSH仍增高,而體內其他組織對血T3及T4仍有反應引致甲亢.

(3)傢族性甲亢:垂體前葉有缺陷,分泌TSH細胞內缺乏5’脫碘酶,T4轉化T3減少,T3核受體不能充分飽和,對TSH分泌減少的負反饋作用減弱,故TSH分泌仍多,血T3,T4仍增高,引起甲亢,又稱垂體TSH分泌不當綜合征,用T3治療,甲亢可減輕.

9.甲亢合並其他疾病

可與其他內分泌疾病或自身免疫性疾病共存,如多內分泌腺體自身免疫綜合征,可合並特發性艾迪生病,甲狀旁腺功能低下,糖尿病,惡性貧血,重癥肌無力,紅斑性狼瘡,類風濕性關節炎等,還可見於Down綜合征及多發性骨纖維性結構發育不良.

10.T3毒癥甲亢

僅有血T3增高,而血T4正常,往往見於甲亢早期或復發時.

11.T4毒癥

甲亢僅有血T4增高,而血T3正常,目前認為T3毒癥,T4毒癥均不是獨立疾病,而是甲亢某些階段可表現單純血T3高或血T4高,或是治療後在恢復過程中出現上述結果,另外總T3或總T4高不一定是甲亢,應查遊離T3(FT3)及遊離T4(FT4),若有增高才能診斷甲亢.

(二)發病機制

1.Graves病發病機制

Graves病為一自身免疫性疾病,是兒童自身免疫性甲狀腺疾病中最常見的,大約占95%,雖然國內外學者對Graves病的發病機制進行大量研究,但至今尚未完全闡明,大多集中在體液免疫方面的研究,最近研究的促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)對Graves病發病起到重要作用,TSH受體為自體抗原並誘發產生自身抗體,TRAb是一組多克隆抗體,分刺激型(TSAb)和阻斷型(TBII).

兩種抗體,在Graves病主要以興奮型抗體占優勢,與TSH受體結合後刺激甲狀腺濾泡細胞增生並產生大量的甲狀腺激素,引起體內分解代謝增強及交感神經的興奮等表現,在細胞免疫方面表現為抑制性T細胞克隆的異常,其功能明顯降低引起免疫調節障礙,解除瞭對輔助性T細胞,致敏效應細胞的抑制,以致後者襲擊甲狀腺組織細胞,輔助性T細胞協助B細胞轉化為漿細胞,產生大量甲狀腺刺激性抗體而致病,成人未治療的Graves病TRAb可高達83%～100%,兒童為93%,隨著治療的好轉TRAb陽性率逐漸降低,如果TRAb長期保持陰性時,可減少甲亢的復發,復發的病人TRAb再度升高.

甲抗與遺傳有密切關系,在甲亢病人中,約15%患者親屬中患有同樣疾病,近半數親屬中呈現抗甲狀腺抗體陽性,北京兒童醫院對368例Graves病進行分析,有傢族病史占21.4%,Hassan報告過4對孿生子患甲亢,患者及其親屬HLA的某些類型的等位基因分佈頻率增高,相關性疾病如Addison病,胰島素依賴型糖尿病,重癥肌無力,全身性紅斑狼瘡,類風濕性關節炎,白癜風,特發性血小板減少性紫癜和惡性貧血等發病率增高,組織相容抗原(HLA)與甲亢發病有關,Arid等研究表明白種人Graves病HLA-D出現的頻率比HLA-B8高；Yanagawa等發現美國白人Graves病與HLA-DQA10501基因具有遺傳易感性,香港地區中國人男患者HLA-B46,DRB9,DQB1-030303出現頻率明顯增高,遺傳研究表明Graves病可能為多基因疾病,34%基因與環境因素等有關,如精神刺激,情緒波動,思想負擔過重等,以及青春發育和感染等等均與誘發本病有關.

2.病理改變

Graves病甲狀腺腺體呈對稱性腫大,濾泡細胞增多,由立方形變為柱狀,濾泡內膠質喪失或僅少量染色極淺的膠質,在上皮及膠質間有大量排列成行的空泡,血管明顯增多,淋巴組織也增多,有大量淋巴細胞浸潤,在電鏡下可見濾泡細胞內高爾基體肥大,內漿網和核蛋白體增多,微絨毛數量增多而且變長,呈分泌活躍的表現,組織化學方面,濾泡細胞的過氧化酶活性增強,胞漿內核糖核酸增多,間質毛細血管內皮細胞堿性磷酸酶活性增強,胞質內出現PAS染色陽性的膠質小滴.

3.病理生理改變

甲亢患者的甲狀腺功能狀態與甲狀腺自身抗體關系密切,可在體內測到多種甲狀腺自身抗體,據報道80%～100%的患者可測到TSH受體抗體(TSHRAb),此抗體為甲狀腺刺激免疫球蛋白,能產生刺激甲狀腺功能作用,使甲狀腺對碘的攝取增加,cAMP介導的甲狀腺激素合成和甲狀腺球蛋白合成增加,促進蛋白質合成與細胞生長,甲亢經治療後隨著TSHR阻斷抗體的升高,疾病也逐步緩解.

在部分甲亢病例中可發現一些其他抗甲狀腺的抗體,如甲狀腺球蛋白抗體(TGAb),甲狀腺微粒體抗體(TMAb)或甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb),這些抗體在部分正常人中也可存在,但其特異性不如TSH受體抗體.

目前認為Graves病浸潤性突眼發生機制是抗甲狀腺抗體和抗眼眶肌肉抗體與眼外肌和眼眶內成纖維細胞結合,產生毒性反應,亦有人認為浸潤性突眼是眼眶肌肉內沉積甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復合物,引起免疫復合物的炎性反應.

有少數病例甲狀腺內有結節(包括腺瘤),稱結節性毒性甲狀腺腫伴功能亢進.

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大多數患兒在青春期發病,<5歲者少見,兒童甲亢臨床過程個體差異很大,一般癥狀逐漸加重,癥狀開始到確診時間一般在6～12個月,本癥初發病時癥狀不甚明顯,進展緩慢,常先呈現情緒不穩定,上課思想不集中,易激惹,多動和註意力不集中等輕微行為改變,典型的癥狀與體征有以下表現:

1.交感神經興奮性增加基礎代謝率增加如消瘦,多汗,怕熱,低熱,食欲增加,大便次數增多,睡眠障礙和易於疲乏等,因交感神經系統過於興奮,出現心率加快,脾氣急躁,大齡兒童常感到心悸,嚴重病例可出現心律失常,心房顫動,兩手常有細微而迅速的震顫.

2.所有患兒都有甲狀腺腫大腫大程度不一,一般為左,右對稱,質地柔軟,表面光滑,邊界清楚,可隨吞咽動作上,下移動,在腫大的甲狀腺上有時可聽到收縮期雜音或者捫及震顫,結節性腫大者可捫及大小不一,質硬,單個或多個結節,有時患者表現有頸部不適,壓迫感,吞咽困難,可有青春期性發育緩慢,月經紊亂,閉經及月經過少.

3.眼部變化眼征是甲亢特有表現,由於眼球突出常做凝視狀,不常瞬目,上眼瞼攣縮,眼向下看時上眼瞼不能隨眼球立即下落,上眼瞼外翻困難,眼征還包括眼裂增寬,眼瞼水腫,結膜水腫,角膜充血等.

4.其他可有青春期性發育緩慢,月經紊亂,閉經及月經過少等.

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主要測定血總T3(TT3),總T4(TT4),遊離T3(FT3),遊離T4(FT4)及超敏感TSH即可確診,甲亢疾病初期,臨床癥狀輕微時,常先出現T3升高,以後再出現T4增高,並出現典型臨床癥狀,甲亢復發早期亦常見T3先升高,後再出現T4升高的情況,甲亢治療中癥狀尚未完全控制時,亦可隻見T3升高,認識T3型甲亢,對甲亢早期診斷和甲亢的復發具有重要意義.

1.血TT4正常值54～167pmol/L,FT4正常值為10～30pmol/L,甲亢時TT4,FT4升高.

2.血TT3正常值0.8～2.6pmol/L,FT3正常值為3.5～10pmol/L,FT3在甲亢診斷中較重要,往往早期甲亢僅有FT3增高.

3.甲亢時TSH降低采用超敏感TSH藥盒可測到0.02mU/L,持續低TSH可以做出甲亢診斷.

4.基礎代謝率(BMR)正常值±15%,5歲以上兒童測定較有意義,甲亢BMR>15%,由於甲狀腺功能測定較為普及,BMR已經很少測定.

5.TRH興奮試驗靜脈註射促甲狀腺激素釋放激素(TRH),7μg/kg,註射前及註射後15,30,90,120min各測血TSH,正常30minTSH升高5～40mU/L,甲亢時過多T3抑制,TSH分泌,TSH不增高或低於正常,但是如能做超敏感TSH測定,可取代本試驗.

6.測定抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及抗甲狀腺微粒體抗體(TMAb)以便明確是否為橋本病引致甲亢,測定各種興奮性或抑制性甲狀腺抗體以觀察治療效果及有無復發的可能.

7.甲狀腺掃描瞭解甲狀腺大小,結節性質,以除外腫瘤,囊腫等.

8.甲狀腺B超可以顯示甲狀腺大小,顯示結節,囊腫等.

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目前國內外資料已證實彌漫性毒性甲狀腺腫與HLA-Ⅱ類抗原的某些等位基因類型,自身免疫有關,認為Graves病的始動原因可能由於患者病體TS細胞的免疫監護和調節功能有遺傳性缺陷,但確切機理尚待進一步闡明,遺傳因素加不良環境因素,如精神刺激,情緒波動,思想負擔過重以及青春發育,感染等均可誘發本病發生,近些年在缺碘地區普及碘鹽食用後,甲亢的發病率有增加的趨勢.

當遭受精神刺激,感染等應激時,體內免疫穩定性被破壞,“禁株”細胞失去控制,其結果引起產生TSI(甲狀腺刺激免疫球蛋白)的B細胞增生,在TH細胞的輔助下分泌大量自體抗體TSI而致病,有精神創傷與傢庭史者發病率較高.

因此,應積防治各種感染,包括做好預防接種,加強營養,增強體質等,並註意及時發現心理問題,及時給予心理治療等預防措施,尤其應積極預防醫源性甲亢的發生.

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(一)治療

外科手術切除對於小兒來說,因甲狀腺尚未發育良好,難於掌握切除量,切除過多將導致終生的甲狀腺功能減退,切除不足則易復發.因此,對於小兒甲亢目前仍然主張以藥物治療為首選.僅在藥物治療無效時才考慮手術或用核素碘療法.

1.一般治療在疾病期間應註意休息,解除精神緊張和負擔、避免情緒波動,在讀學生免修體育課.避免外來的刺激和壓力,飲食應富有蛋白質、糖類及維生素等.

2.甲巰咪唑(又稱他巴唑)本藥能阻抑碘與酪氨酸結合,抑制甲狀腺激素的合成,口服後奏效快而作用時間較長(半衰期為6～8h),可按每天0.4～0.6mg/kg,分2或3次口服.用藥1～3個月後病情基本得到控制,心率降到80～90次/min,血T3、T4亦降到正常時可減量1/3～1/2,如仍穩定,逐步減至維持量,一般用藥2～3年為宜.少數小兒用藥後可能發生暫時性白細胞減少癥或皮疹,停藥即消失,嚴重者可發生粒細胞減少、肝損害、腎小球腎炎、脈管炎等,雖屬罕見,在使用中仍須仔細觀察.粒細胞缺乏癥多發生在服藥開始幾周或幾個月,常伴有發熱,故在治療最初期間,應經常復查血常規,一旦白細胞低於4×109/L,應減少或停服抗甲狀腺藥物,並給予升白細胞藥物(如鯊肝醇、利血生、莫拉司亭等)治療.皮疹一般經抗過敏藥,如苯海拉明、氯苯那敏(撲爾敏)、阿司咪唑(息斯敏)等治療可好轉,嚴重的皮疹可試用糖皮質激素.突眼嚴重者可加服潑尼松1mg/(kg?d),配合氯化鉀服用1~2個月.最初每月查白細胞及血T3、T41次,3個月後改為每2~3個月1次.應該特別警惕出現剝脫性皮炎、中毒性肝炎等,一旦出現應停藥搶救.

3.丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶:300～450mg/d,甲巰咪唑或卡比馬唑:30～40mg/d,分2～3次口服.至癥狀緩解或T3、T4恢復正常時即可減量.每2～4周減量1次,丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶每次減50～100mg/d,甲巰咪唑或卡比馬唑每次減5～10mg/d,待癥狀完全消除,體征明顯好轉後再減至最小維持量.丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶50～100mg/d,甲巰咪唑或卡比馬唑5～10mg/d,維持1.5～2年,必要時還可以在停藥前將維持量減半.療程中除非有較嚴重的反應,一般不宜中斷,並定期隨訪療效.

4.有交感神經興奮、心動過速者可用普萘洛爾(心得安)、利舍平等；如失眠可給地西泮(安定)、氯氮革(利眠寧).

普萘洛爾,減輕交感神經過度興奮所致的心率快、多汗、震顫等癥狀,用量為每天1～2mg/kg,分3次口服.

5.預防突眼惡化.突眼嚴重者一般不宜行手術治療和放射性131碘治療.比較安全的是用抗甲狀腺藥物控制甲亢輔以必要的其他的治療措施

強的松10～40mg,每日3次,對早期病例有一定療效,癥狀好轉後可逐漸減量並改用維持量,每日5～20mg,也可隔日給最小劑量,最後停用.其它免疫抑制劑,如環胞黴素A,環磷酰胺,苯丁酸氮芥(瘤可寧,CB1348),6-MP等均可試用.

甲狀腺粉(片)治療過程中若出現甲低、甲狀腺腫大或者突眼更明顯者,應加服甲狀腺粉(片)20～40mg/d,並酌情減少甲巰咪唑(他巴唑)用量.

6.手術對有藥物過敏、粒細胞減少、甲狀腺腫瘤、甲狀腺明顯腫大且服藥後縮小不明顯,服藥後復發不愈者等,則有甲狀腺手術切除治療適應證.術前應用抗甲狀腺藥物2～3個月使甲狀腺功能正常.術前服碘/碘化鉀(復方碘溶液)1～2周防止術中出血.自術前4天至術後7天,口服普萘洛爾(心得安)1～2mg/kg,每6小時1次.手術後甲低發生率為50%,少數出現暫時性或永久性甲狀旁腺功能減低.術後並發癥有:暫時性或永久性甲狀旁腺功能減低,暫時性甲低可在術後2個月內出現,永久性甲低多在術後半年出現.出現甲低應服甲狀腺片.

7.131I治療

目前多先用口服藥治療,至17~20歲後才用此法.131I治療後甲狀腺可縮小35%~54%,治療後甲狀腺局部可感疼痛數日.遠期甲低發生率甚高,按年累計可達92%.治療前亦應先服口服藥,使甲狀腺功能正常,給131I前幾天停用口服藥,131I劑量應由有經驗的醫師掌握,病情仍未控制者可加用普萘洛爾.禁忌證為甲狀腺嚴重腫大及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎致甲亢.

9.甲亢危象的治療小兒極少見甲亢危象.治療應大量給予碘劑口服加靜註,盧戈液10～20滴每6小時口服,NaI0.25g加入葡萄糖生理鹽水內靜點,用碘前1h加服丙硫氧嘧啶(能使T4在周圍組織內轉化為T3減少,故至危重情況較甲巰咪唑為優)100～150mg,每6小時服用.普萘洛爾(心得安)0.1～0.3mg/(kg?次)(最大量5mg/次)靜脈慢推.吸氧、退熱、鎮靜、控制感染、靜脈中加註氫化可的松,必要時洋地黃控制心力衰竭等.

服硫料類藥物治療優點是安全、方便、有效、無不可逆性甲狀腺損害的副作用,但需服藥時間長(1.5-2年或更長)堅持不容易、停藥後部分易復發等缺點；手術治療緩解率高、復發率低,但手術的副作用有傷口出血、感染、甲亢危象,喉上及喉返神經損傷、甲狀旁腺損害至甲旁低,甲狀腺功能低下(約10-15%)與突眼癥惡化等；放射性131Ⅰ治療約在60%癥狀完全緩解、其餘部分緩解者仍需要輔以抗甲狀腺藥物治療,但副作用有治療後短期內發生甲亢危象、甲狀腺炎、及一年後永久性甲狀腺功能減退發生率達4-6%左右、而且以後每年遞增約1-2%.

(二)預後

TRAb或TSI免疫抗體明顯下降者方可停藥以免復發.50%～66%甲亢患兒服用藥物治療能緩解,應有長期治療的思想準備.治療用藥量小、反應好、甲狀腺腫大顯著縮小者預後好,復發少.療程長者療效差,停藥後復發率高.轉陰後復發機會少.

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1、多以清淡食物為主,註意飲食規律.

2、根據醫生的建議合理飲食.

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常感到心悸,嚴重病例可出現心律失常,心房顫動;頸部不適,壓迫感,吞咽困難;青春期性發育緩慢,月經紊亂,閉經及月經過少;小兒極少見甲亢危象,重癥伴休克.休克是機體由於各種嚴重致病因素引起的急性有效循環血量不足導致的以神經-體液因子失調與急性循環障礙為臨床特征的臨床綜合征.這些致病因素包括大出血、創傷、中毒、燒傷、窒息、感染、過敏、心臟泵功能衰竭等.