肝性腦病 HE 肝性昏迷 肝昏迷 肝腦變性綜合征 門體分流形性腦病

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肝性腦病(hepaticencephalopathy,HE)又稱肝性昏迷,是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合病征,其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷.有急性與慢性腦病之分.

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肝性腦病 HE 肝性昏迷 肝昏迷 肝腦變性綜合征 門體分流形性腦病病因

大部分肝性腦病是由各型肝硬化(病毒性肝炎肝硬化最多見)和門體分流手術引起,包括如經頸靜脈肝內門體分流術(tips),如果連輕微肝性腦病也計算在內,則肝硬化發生肝性腦病者可達70%.小部分肝性腦病見於重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發性肝功能衰竭階段.其餘見於原發性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染等.

引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面:

①增加氨等含氮物質及其他毒物的來源,如進過量的蛋白質、消化道大出血、氮質血癥、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等.便秘也是不利的因素,使有毒物質排出減慢.

②低鉀堿中毒時,nh4+容易變成nh3,導致氨中毒,常由於大量利尿或放腹水引起.

③加重對肝細胞的損害,使肝功能進一步減退.例如手術、麻醉、鎮靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等.在慢性肝病時,大約半數病例可發現肝性腦病的誘因.

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肝性腦病 HE 肝性昏迷 肝昏迷 肝腦變性綜合征 門體分流形性腦病症状

肝性腦病的臨床表現往往因原有肝病的性質、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致.急性肝性腦病常見於暴發性肝炎所致的急性肝功能衰喝,誘因不明顯,患者在起病數周內即進入昏迷直至死亡,昏迷前可無前驅癥狀.慢性肝性腦病多是門體分流性腦病,由於大量門體側支循環和慢性肝功能衰竭所致,多見於肝硬化患者和(或)門腔分流手術後,以慢性反復發作性木僵與昏迷為突出表現,常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因.在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢,昏迷逐步加深,最後死亡.

根據意識障礙程度、神經系統表現和腦電圖改變,將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期.

一期(前驅期)輕度性格改變和行為失常,如欣快激動或淡漠少言,衣冠不整或隨地便溺.應答準確,但吐詞不清且較緩慢.可有撲翼(擊)樣震顫(flappingtremor或asterix-is),亦稱肝震顫,即囑患者兩臂平伸,肘關節固定,手掌向背側伸展,手指分開時,可見到手向外側偏斜,掌指關節、腕關節、甚至肘與肩關節不規則地撲擊樣抖動.囑患者手緊握醫生手一分鐘,醫生能感到患者抖動.腦電圖多數正常.此期歷時數日或數周,有時癥狀不明顯,易被忽視.

二期(昏迷前期)以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主.前一期的癥狀加重.定向力和理解力均較差,對時、地、人的概念混亂,不能完成簡單的計算和智力構圖(如搭積術、用火柴桿擺五角星等),言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見.多有睡眠時間倒錯,晝睡夜醒,甚至有幻覺、恐懼、狂躁,而被看成一般精神病.此期患者有明顯神經體征,如腱反射亢進、肌張力增高、踝陣孿及babinski征陽性等.此期撲翼樣震顫存在,腦電圖有特征性異常.患者可出現不隨意運動及運動失調.

三期(昏睡期)以昏睡和精神錯亂為主,各種神經體征持續或加重,大部分時間患者呈昏睡狀態,但可以喚醒.醒時尚可應答問話,但常有神志不清和幻覺.撲翼樣震顫仍可引出.肌張力降低,四肢被動運動常有抵抗力.錐體束征常呈陽性,腦電圖有異常波形.

四期(昏迷期)神志完全喪失,不能喚醒.淺昏迷時,對痛剌激和不適體位尚有反應,腱反射和肌張力仍亢進;由於患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出.深昏迷時,各種反射消失.肌張力降低,瞳孔常散大,可出現陣發性驚厥、踝陣孿和換氣過度.腦電圖明顯異常.

以上各期的分界不很清楚,前後期臨床表現可有重疊,病情發展或經治療好轉時,程度可進級或退級.少數慢性肝性腦病患者由於中樞神經不同部位有器質性損害而出現智能減退、共濟失調、錐體束征陽性或截癱,這些表現可能暫時存在,也有成為永久性的.

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肝性腦病 HE 肝性昏迷 肝昏迷 肝腦變性綜合征 門體分流形性腦病检查

(一)血氨慢性肝性腦病、pse患者多半有血氨升高.但急性肝性腦病患者血氨可以正常.

(二)腦電圖腦電圖是大腦細胞活動時所發出的電活動,正常人的腦電圖呈α波,每秒8~13次.肝性腦病患者的腦電圖表現為節律變慢.ⅱ-ⅲ期患者表現為δ波或三相波,每秒4~7次;昏迷時表現為高波幅的δ波,每秒少於4次.腦電圖的改變特異性不強,尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變.此外,腦電圖對亞臨床肝性腦病和i期肝性腦病的診斷價值較小.

(三)誘發電位誘發電位(evokedpotentials)是大腦皮質或皮質下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息後所產生的電位,其有別於腦電圖所記錄的大腦自發性電活動.根據受刺激感覺的不同部位可將誘發電位分為視覺誘發電位(vep)、腦幹聽覺誘發電位(baep)和軀體感覺誘發電位(sep).誘發電位檢查多用於輕微肝性腦病的診斷和研究.尚有一種p300事件相關電位,其與傳統的誘發電位相比,具有不受刺激部位生理特性影響的特點.輕微肝性腦病患者的p300潛伏期延長.

(四)心理智能測驗心理智能測驗(psychometrictest)有多種方法,其中木塊圖試驗(blockdesign)常與數字連接試驗(numberconnectiontest,ncta和b)及數字符號試驗(digitsymboltest,dst)聯合,用於診斷輕微肝性腦病.nct是讓患者將印在紙上的25個阿拉伯數按照從小到大的順序盡快地連接起來,醫生記錄連接數字所需的時間,包括連錯後糾正錯誤的時間.正常人所需的時間一般在30秒之內,而肝性腦病或輕微肝性腦病患者所需時間常在45秒以上.dst是將1~9個阿拉伯數與一串不同的符號相對應,讓患者在90秒鐘之內盡快寫出與數字相應的符號.心理智能測驗的方法簡便,無需特殊器材,適合於肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選.其缺點是受年齡、教育程度的影響.老年人和教育層次比較低者在進行測試時較為遲鈍,影響結果.其他可用於檢測輕微肝性腦病的方法尚有劃線(linetracing)及系列打點(serialdotting)試驗.

(五)影像學檢查急性肝性腦病患者進行頭部ct或mri檢查時可發現腦水腫.慢性肝性腦病患者則可發現有不同程度的腦萎縮.此外,mri檢查可發現基底神經節有t1加權信號增強,與錳在該處沉積有關.

開展的磁共振波譜分析(magneticresonancespectroscopy,mrs)是一種在高磁場強(1.5t以上)磁共振掃描機上測定活體某些部位代謝物含量的方法.用質子(h1)mrs檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質可發現某些有機滲透物質如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發生變化.肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變.

(六)臨界視覺閃爍頻率(criticalfricker-fusionfrequency)檢測機制為:輕度星形細胞腫脹是早期he的病理改變,而星形細胞腫脹(alztrimerⅱ型)會改變膠質-神經元的信號傳導,視網膜膠質細胞在he時形態學變化與aiztrimierⅱ型星形細胞相似,故視網膜膠質細胞病變可作為he時大腦膠質星形細胞病變的標志,通過測定臨界視覺閃煉頻率可定量診斷he.初步應用結果認為方法敏感,簡單而可靠,可用於發現及檢測輕微肝性腦病.

診斷肝性腦病的臨床表現主要診斷依據為:①嚴重肝病(或)廣泛門體側支循環;②精神紊亂、昏睡或昏迷;③肝性腦病的誘因;④明顯肝功能損害或血氨增高.撲翼(擊)樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值.對肝硬化患者進行數字連接試驗和心理智能測驗可發現輕微肝性腦病.

鑒別診斷肝性腦病應與精神病及可引起昏迷的其他疾病,如腦血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦部感染和鎮靜藥過量等相鑒別.進一步追問肝病病史,檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助於診斷與鑒別診斷.

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積極防治肝病.肝病患者應避免誘發肝性腦病的一切因素.密切觀察肝病患者,及時發現肝性腦病的前驅期和昏迷期的表現,並進行適當治療.

肝性腦病 HE 肝性昏迷 肝昏迷 肝腦變性綜合征 門體分流形性腦病治疗

一、一般治療去除肝性腦病發作的誘因是其一般治療的基本原則,亦是其他藥物治療的基礎,包括以下措施.

(一)調整飲食結構肝硬化患者常有負氮平衡,因此應補充足夠蛋白質.但高蛋白飲食可誘發肝性腦病,因此對有肝性腦病患者應該限制蛋白質攝入,並保證熱能供給.Ⅲ～Ⅳ期患者應禁止從胃腸道補充蛋白質,可鼻飼或靜脈註射25%的葡萄糖溶液.Ⅰ～Ⅱ期患者日應限制蛋白質在2Og/d之內,如病情好轉,每3~5天可增加10g蛋白質,以逐漸增加患者對蛋白質的耐受性.待患者完全恢復後每天每千克體重可攝入0.8~1.0蛋白質,以維基本的氮平衡.由於植物蛋白質(如豆制品)富含支鏈氨基酸和非吸收纖維,後者可促進腸蠕動,被細菌分解後還可降低結腸的pH值,可以加速毒物排出和減少氨吸收.因此,肝性腦病患者應首選植物蛋白.乳制品營養豐富,如病情穩定可適量攝入.

(二)慎用鎮靜藥巴比妥類、苯二氮卓類鎮靜藥可激活GABA/BZ復合受體,此外肝硬化患者由於肝功能減退,藥物藥物半衰期延長,因此,使用這些藥物會誘發或加重肝性腦病.如患者出現躁狂時,應禁用這些藥物,試用異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥.

(三)糾正電解質和酸堿平衡紊亂肝硬化患者由於進食量少,利尿過度,大量排放腹等造成低鉀性堿中毒,誘發或加重肝性腦病.因此利尿藥的劑量不宜過大,大量排放腹水時應靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質紊亂.肝性腦病患者應經常檢測血清電解質、血氣分析等,如有低血鉀或堿中毒應及時糾正.

(四)止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因.因此,食管靜脈曲張破裂出血者應采取各項緊急措施進行止血,並輸入血制品以補充血容量.清除腸道積血可采取以下措施:口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%硫酸鎂,用生理鹽水或弱酸液(如醋酸)進行灌腸,將乳果糖稀釋至33.3%進行灌腸.

(五)其他如患者有缺氧應予吸氧,低血糖者可靜脈註射高滲葡萄糖,如有感染應及時控制.

二、藥物治療由於氨中毒是肝性腦病的主要原因,因此減少氨的吸收和加強氨的排出是藥物治療的主要手段.

(一)減少腸道氨的生成和吸收l.乳果糖(lactulose,β-半乳糖果糖)是一種合成的雙糖,口服後在小腸不會被分解,到達結腸後可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值.腸道酸化後對產尿素酶的細菌生長不利,但有利於不產尿素酶的乳酸桿菌的生長,使腸道細菌所產的氨減少;此外,酸性的腸道環境可減少氨的吸收,並促進血液中的氨滲入腸道排出.乳果糖的療效確切,可用於各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的治療.其劑量為每日~6Og,分3次口服,調整至患者每天排出2~3次軟便.不良反應主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等,此外,其口感甜膩,使少數患者不能接受.

乳梨醇(lactitol,β-半乳糖山梨醇)是另一種合成的雙糖,經結腸的細菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道.乳梨醇的療效與乳果糖相似,但其甜度低,口感好,不良反應亦較少.中山醫院的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示,口服乳梨醇後可顯著降低輕微肝性腦病患者的血氨,使心理智能測驗和體表感覺誘發電位的結果得到改善.其劑量為每日~40g,分3次口服.

對於乳糖酶缺乏者亦可試用乳糖,由於有的人小腸內缺乏乳糖酶,口服乳糖後在小腸不被分解和吸收,進入結腸後被細菌分解而酸化腸道,並產生氣體,使腸蠕動增加而促進排便.其劑量為每日g.4.口服抗生素可抑制腸道產尿素酶的細菌,減少氨的生成.常用的抗生素有新黴素、甲硝唑、利福昔明(rifaxmin)等.新黴素的劑量為2~8g/d,分4次口服.口服新黴素很少吸收.但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性,不宜超過1個月.每日口服0.8g甲硝唑的療效與新黴素相似,但其胃腸道不良反應較大.利福昔明口服不吸收,利福昔明口服不吸收,效果與新黴素相同,每日劑量為1.2g.5.口服某些不產尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長,減少氨的生成.嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議,但近年來使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切.SF68的服用方法為服用4周後停用2周,可反復使用,口服有益菌無毒副反應.

(二)促進體內氨的代謝1.L-鳥氨酸-L-門冬氨酸(ornithine-aspartate,OA)是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑,能促進體內的尿素循環(鳥氨酸循環)而降低血氨.每日靜脈註射20g的O可降低血氨,改善癥狀,不良反應為惡心、嘔吐.

鳥氨酸-α-酮戊二酸的降氨機制與OA相同,但其療效不如OA.3.苯甲酸納可與氮源性物質結合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨,其用法為每日10g,分2次口服,不良反應以消化不良癥狀為主.苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結合形成苯乙酰谷氨酰胺經腎排泄.兩者目前臨床上已基本上不用.

谷氨酸與氨結合形成谷氨酰胺而降低血氨,有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種,可根據血鉀和血鈉調整兩者的使用比例.谷氨酸鹽為堿性,使用前可先註射3～5g維生素C,堿血癥者不宜使用.使用方法為每日～4支,加入葡萄糖液中靜脈滴註.

精氨酸可促進尿素循環而降低血氨,每日劑量為10～20g.該藥呈酸性,適用於堿中毒者.需指出,國外學者認為谷氨酸和精氨酸均無效,故不用於臨床.

(三)GABA/BZ復合受體拮抗劑氟馬西尼(flumazenil),可以拮抗內源性苯二氮卓所致的神經抑制.對於Ⅲ～Ⅳ期患者具有促醒作用.靜脈註射氟馬西尼起效快,往往在數分鐘之內,但維持時間很短,通常在4小時之內.其用量為0.5～1mg靜脈註射;或1mg/h持續靜脈滴註.有關氟馬西尼治療肝性腦病的療效,雖然尚有爭議,但對選擇性病例用後可明顯改PSE的級別及NCT積分.

(四)減少或拮抗假神經遞質支鏈氨基酸(BCAA)制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈安酸等BCAA為主的復合氨基酸.其機制為競爭性BCAA為主的復合氨基酸.其機制為競爭性抑制芳香族氨基酸進入大腦,減少假神經遞質的形成,其療效尚有爭議,但對於不能耐受蛋白質的營養不良者,補充BCAA有助於改善其氮平衡.

(五)其他藥物1.肝性腦病患者大腦基底神經節有錳的沉積,驅錳藥是否有效尚需進一步研究.

肉堿可以加強能量代謝,而氨中毒假說的重要機制是氨幹擾能量代謝.L-肉堿的療效有待於證實.

三、其他治療(一)減少門體分流對於門體分流性難治性肝性腦病,可采取介入方法用鋼圈或塞有關的門靜脈系統減少分流.減少門體分流對於門體分流性難治性肝性腦病,可采取介入方法用鋼圈或氣囊栓塞有關的門靜脈系統減少分流.

(二)人工肝用分子吸附劑再循環系統(molecularadsorbentrecyclingsystem,MARS),血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物質,對於急、慢性肝性腦病均有一定療效.

(三)肝細胞肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段,嚴重和頑固性的肝性腦病的指征.

(四)肝細胞移植是用人的肝細胞通過門靜脈或肝內移植,也可作脾內移植,移植的肝細胞可存活,並具有合成功能,但也需要大量肝細胞,故目前尚不能廣泛用於臨床.

四、其他對癥治療糾正水、電解質和酸堿平衡失調每日人液總量以不超過250Oml為宜.肝硬化腹水患者的入液量應加控制(一般約為尿量加1000ml),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷.及時糾正缺鉀和堿中毒,缺鉀者補充氯化鉀;堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴註.

保護腦細胞功能用冰帽降低顱內溫度,以減少能量消耗,保護細胞功能.

保護呼吸道通暢深昏迷者,應作氣管切開排痰給氧.

預防腦水腫靜脈滴註高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫.

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昏迷前期開始數日內禁食蛋白質,共給足量的維生素,以高糖補充熱能,待病情改善,逐步增加蛋白質供給.昏迷不能進食者給與鼻飼流汁.

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腦水腫腦水腫已被證實是暴發性肝衰竭的並發癥,發生率可達80%以上,對慢性肝病是否存在腦水腫目前尚無一致的意見,但多數學者認為慢性肝性腦病可並發腦水腫,其發生率各傢報道也不一致,多數認為21%～58%,但近來通過屍解發現肝硬化者腦水腫檢出率高達89.5%,其中輕度水腫為23.7%,重度水腫占65.8%,有明確腦病者占21%.表明慢性肝功能衰竭腦水腫發生率也很高.也是其主要死亡原因之一.

肝性腦病腦水腫發生機制有細胞毒性機制:見於暴發性肝功能衰竭.Koto等應用掃描電鏡觀察發現暴發性肝功能衰竭腦水腫死亡者腦組織毛細血管內皮細胞間的緊密連接完整,提出是由於細胞毒性機制作用.該機制認為氨和谷氨酸結合成谷氨酰胺,後者在鈉-鉀ATP酶的作用下隨Na+進入腦神經細胞內,同時帶入一定量的水,參與腦水腫的形成,另外腦缺氧、中毒等均參與瞭腦水腫的發生.

血管源性機制:認為血-腦脊液屏障受損引起腦內毛細血管通透性增加及其血流動力學變化,血液成分滲漏於腦組織產生腦水腫.多見於慢性肝性腦病.

細胞外間質的擴張即間質性腦水腫或腦積水.

腦血管內凝血:腦水腫的臨床表現有頭痛、嘔吐、嗜睡、視物模糊、血壓升高、球結膜水腫等,嚴重時可出現瞳孔大小不等,呼吸改變,甚至呼吸驟停.其發生機制目前尚未完全闡明.另外尚有低鈉血癥、水中毒、內毒素血癥及低血糖、低白蛋白血癥等諸多因素參與瞭腦水腫的發生.近年來腦水腫的發生已較前減少,可能是與微循環紊亂和感染的治療效果較好有關.

消化道出血參見消化道出血.

腎功能不全參見肝腎綜合征.

水電解質酸堿平衡失調.

感染.