小兒白血病 小兒白血病前期 小兒病態造血 小兒骨髓增生異常綜合癥 小兒造血機能不全

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白血病(Leukemia)是造血幹細胞增殖分化異常而引起的惡性增殖性疾病,兒童白血病是小兒惡性腫瘤中最多見的一種,是5歲以上小兒死亡的主要原因之一.急性白血病每年發病率約占人口的5/10萬,北京地區約占2.8/10萬.國內外一些資料表明,白血病的發生率有逐年增多的趨勢.

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遺傳因素(30%):

某些先天性疾病易並發白血病,如先天性愚型,Bloom綜合征,Fanconi貧血,Ataxiatelangiectasis約10%～50%可並發急性白血病,同卵孿生兒中的一個如發生白血病,另一個發生白血病的可能性為1/4.

電離輻射因素(25%):

1945年日本廣島,長崎兩地原子彈爆炸後接觸射線的幸存者白血病發生率高於其他地區5倍,無論是全身或局部大劑量照射均可增加發生白血病的危險性,其潛伏期為2～16年,尤其是照射後5～10年是最危險時期,與照射劑量有關,與年齡無關,母親接受放射治療和小兒在宮內時接受X線診斷可能對胎兒有一定影響,有報告兒童白血病的病因可直接追溯父親受輻射影響,據認為父親的泌尿生殖器官和精子受到輻射的損害,有可能導致下一代的癌變.

化學因素(15%):

已知一些化學致癌物質能引起腫瘤,如苯及其衍生物,藥物中有環磷酰胺,氯黴素,保泰松等可增加並發白血病的危險性,現有數篇報告乙雙嗎啉引致繼發白血病,此外有些農藥,亞硝胺類,砷劑,含鉛的油漆,焊料等對成年男性的精子有影響,並可遺傳給下代,有報告父親吸煙的孩子比雙親均不吸煙的孩子患白血病,淋巴瘤等的危險性高20%.

病毒因素(20%):

病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實,在人類已證實,成人T細胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴細胞白血病,在小兒白血病尚未證實有特異病毒感染所致,已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關,總之,白血病的造血幹細胞紊亂病因是多因素的,有外因有內因,內外因相互作用,外因有理化,病毒等,內因有染色體改變,DNA修復異常,免疫功能失衡等,盡管在先天性綜合征中白血病發生率增高,但多數白血病可能是後天獲得性的,有關白血病的確切病因,人們還在不斷努力探索研究中.

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1.起病

小兒急性白血病半數以上病例急性發病,初期主要表現為貧血、出血、發熱、感染等癥狀,病程拖延後器官受浸潤的癥狀體征越來越明顯.少數病兒緩慢起病,表現為乏力、納差、精神不振,面色蒼白日趨明顯,並出現輕微出血現象,此時多能確診.

2.貧血

貧血出現早且進行性加重,多為正細胞正色素性,表現為進行性皮膚黏膜蒼白、易倦、虛弱、活動後氣促等,年長兒可訴頭昏、頭痛、心悸、耳鳴.貧血主要由於紅細胞生成受抑,此外骨髓內紅細胞無效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素.

3.出血

大部分急白病兒有不同程度的出血,癥狀以鼻出血、牙齦出血及皮膚紫癜最常見.輕者僅見下肢少量瘀點、瘀斑和少量鼻出血;重者可見全身廣泛出血,皮膚大片瘀斑、鼻出血、牙齦出血、尿血等,呼吸、消化道出血和顱內出血常可致命.通常AML較ALL出血為重,尤其是M3的治療初期易並發彌散性血管內凝血而致命.血小板的質和量的改變是出血的重要原因,肝臟受浸潤後Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛細血管受損後通透性增加均可加重出血.

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1、血象

急性:外周血象:類似再生障礙性貧血,三系均降低,也未見幼稚細胞.較多患兒外周血中可見到幼稚細胞.未成熟淋巴細胞在分類中的比例可因診斷早晚和分型而不同.多數超過20%,亦有高達90%以上者.少數病人在早期不存在未成熟淋巴細胞,此類白血病分類中以淋巴細胞為主.外周血象紅系、髓系和巨核系中常有≥2系的異常變化,多數患兒有貧血.貧血一般為正細胞正色素性.但嚴重者,其MCV可能增高,可能由於骨髓紅細胞生成障礙所致.少數患兒可因外周血變化不明顯或基本正常而被忽略並延誤診斷.

慢性:慢性期有輕度貧血,粒細胞數明顯增高伴左移,計數在(8.0～80)×109/L,平均為25×109/L,大於50×109/L的病例較成人多見,塗片分類各期細胞均可見,但未完全成熟粒細胞小於15%,嗜酸及嗜堿粒細胞絕對值增高,並可見嗜酸嗜堿雙染細胞.血小板數常增高,接近500×109/L.加速期時粒細胞數下降,但原始及幼稚細胞比例明顯增高.血小板數下降.此期病人50%發展為急性白血病,另約45%逐漸發展為骨髓增生異常綜合征樣狀態.急變期時血小板、血色素進一步下降,原始加幼稚細胞比例進一步增高與急性白血病相似.幼年型:多有重度貧血,網織紅細胞增加,白細胞計數(15～100)×109/L,血小板減少,白細胞分類以中性晚幼、分葉核粒細胞為主,嗜堿性粒細胞不增多.

2、骨髓象

急性:骨髓象(細胞形態學檢查):骨髓檢查是確立診斷和評定療效的重要依據.絕大多數白血病骨髓塗片表現為有核細胞增生活躍、明顯活躍或極度活躍,5%～10%的急性白血病骨髓增生低下,稱之為低增生性白血病.診斷ALL的主要依據是骨髓有核細胞中原始和幼稚淋巴細胞總和≥30%,多超過50%以上,甚至高達90%以上.有的骨髓幾乎全部被白血病細胞所占據,此時正常的紅系、巨核細胞系、粒系常明顯受抑甚至消失.除瞭白血病細胞明顯增生外,有時可伴有不同程度的骨髓纖維組織增生,此時抽取骨髓液較為困難,稱之為“幹抽"現象.ALL骨髓塗片組織化學染色的典型表現為糖原呈陽性或強陽性,過氧化物酶陰性,非特異性酯酶呈陰性.僅依靠骨髓細胞形態學不能鑒別ALL還是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸潤.

慢性:慢性期骨髓高度增生,以粒系為主,見各階段細胞,以中晚幼粒細胞及桿狀核粒細胞為主,原始加幼稚細胞比例小於5%.易見嗜堿和嗜酸細胞.骨髓纖維化不明顯.偶見類似高雪細胞和海藍細胞的有脂質沉積的組織細胞.組織化學染色示白細胞堿性磷酸酶(AKP)活力明顯減低.加速期和急變期:骨髓中原始加幼稚細胞比例大於30%是急變的主要依據,加速期原始加幼稚細胞比例在5%～30%.60%～70%病人向髓系急變,但此時過氧化物酶(POX)通常陰性,用單抗作表面抗原檢測可發現幼稚細胞中也包含有少量巨核系、紅系和單核系細胞.30%病人向淋巴系急變,大部分為前B細胞型,極少數為T細胞型.小部分病例有雙克隆或多克隆表型,如粒-淋雙表型(或雙克隆).幼年型骨髓象沒有特殊的形態學異常,可見中性成熟粒細胞顯著增生,紅系、巨核系減少.

3、白血病的免疫學、細胞化學、細胞遺傳學檢查前已述及,透射電鏡等的使用可幫助診斷M7和急性未分化性白血病.

急性:染色體數46條時稱為低二倍體,當染色體40條時預後較差.染色體46條時稱為超二倍體,而50條的超二倍體者預後較好.常見的相對成熟B細胞型ALL染色體異常有t(8;14)、t(2;8)、t(8;22),與B細胞性非霍奇金淋巴瘤相同.B系未成熟型ALL常見的染色體結構異常有t(11;v)、t(9;22)、t(1;19)、t(4;11)、t(12;21)等.常見的T-ALL染色體結構異常有t(11;14)、t(8;14)、t(10;14)、t(1;14)t(4;11)等.

慢性:Ph染色體陽性,大部分病人血細胞中出現Ph染色體,t(9;22)(q34;q11),同時可檢測到bcr/abl融合基因(P210).P210具有增強酪氨酸激酶的活性,導致粒細胞轉化和增殖,在慢粒白血病發病中起著重要作用.急變期常有新的染色體變化,如Ph1復制,8-三體,19-三體,17q異構等.Ph染色體陰性,胎兒血紅蛋白增高(40%～60%,少數9%),血紅蛋白A2減少.

3、X線

胸部X線平片檢查見縱隔增寬和腫物,為胸腺浸潤或縱隔淋巴結腫大.長骨片約50%可見廣泛骨質稀疏,骨幹骺端近側可見密度減低的橫線或橫帶,即“白血病線".有時可有蟲蝕樣病變,可見骨質缺損及骨膜增生等改變.腹部B型超聲或CT可發現部分病例有不同程度的腎臟、肝臟的浸潤性病變及腹腔淋巴結腫大.有骨浸潤時骨掃描有異常濃集灶.

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1.避免接觸有害因素,孕婦和小兒均應避免接觸有害化學物質,電離輻射等引起白血病的因素,接觸毒物或放射性物質時,應加強各種防護措施;避免環境污染,尤其是室內環境污染,註意合理用藥,慎用細胞毒藥物等.

2.大力開展防治各種感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病,做好預防接種.

3.做好優生工作,防止某些先天性疾病,如21-三體,范可尼貧血等,加強體育鍛煉,註意飲食衛生,保持心情舒暢,勞逸結合,增強機體抵抗力.

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1.一般治療及支持療法

(1)加強護理,臥床休息.

(2)作好保護性隔離:應與有感染的患者隔離,對粒細胞缺乏的患兒,力爭創造條件給予單間病房或層流病室.

(3)積極防治繼發感染:堅持口腔,會陰部及皮膚清潔護理,當粒細胞≤0.5×109/L時應給予廣譜抗生素預防感染,一般多主張自化療開展即長期口服甲氧芐啶(復方新諾明)每天25mg/kg,每周服3天停4天,預防卡肺囊蟲肺炎,已有感染癥狀時應送細菌培養後選用恰當的抗生素,對消化道真菌病選用制黴菌素(制真菌素),克黴唑等,接觸水痘給人血丙種球蛋白每天1.3ml/kg,肌註3天或阿糖胞苷(Ara-C)每天30mg/m2肌註3天,對合並水痘或帶狀皰疹患兒應停用皮質激素,給予阿糖胞苷(Ara-C)每天(100mg/m2)靜滴3～5天或給予阿昔洛韋(無環鳥苷)治療.

(4)尿酸腎病的防治:①對白細胞數極高的患兒在化療開始前應給予“水化",“堿化",即:供給充分液量每天2000～3000ml/m2;靜註或口服,以維持尿量每小時>100ml/m2,②堿化尿液:碳酸氫鈉靜滴或口服,保持尿pH>7.0.

(5)輸血或成分輸血:糾正貧血可輸新鮮血或濃縮紅細胞,使血紅蛋白達70～80g/L,血小板過低可輸濃縮血小板,每天可給4～6U(400ml全血中所獲血小板為1U),最好使血小板維持在30×109/L以上,粒細胞過低,可考慮輸濃縮白細胞,因粒細胞壽命僅數小時,療效不確切,目前對此多持否定態度,認為粒細胞含有白細胞抗原,受者會產生抗白細胞抗體,最好粒細胞懸液經過15Gy射線照射後再用.

2.化學藥物療法

為白血病的主要療法.

(1)化療的主要原則:聯合,足量,按型,間歇,長期,①聯合用藥:協同增效,減少復發,可提高緩解率和長期存活率,②足量給藥:在誘導治療階段足夠大量的投藥,盡可能多的殺滅白血病細胞,使骨髓迅速達到抑制狀態,對以後減少復發極為重要,③按型治療:白血病是一組異質性疾病,不同類型的白血病在治療方案上有所不同,應按型施治,④間歇化療:兩療程之間應有間歇,以利正常血細胞再生,並使處於G0期白血病細胞進入增殖循環,在下次化療中易被殺死,⑤長期治療:防止復發,提高長期生存率.

(2)化療的基本程序:在長達數年的化療中,可歸納為兩大基本程序:①誘導緩解治療(包括誘導分化治療):即用幾種不同的藥物聯合,足量用藥,盡可能多的殺滅白血病細胞,力爭在較短時間內(一般4周)使病人盡快達到完全緩解,骨髓原始細胞降至<0.05,②緩解後治療:A.鞏固治療:在確診急性白血病時,體內白血病細胞數約為1012,鞏固治療的目的在於繼續殺滅白血病細胞,否則極易復發,此階段可選用誘導階段未用過的藥物,也可選用與誘導治療相同的方案,仍采用足量聯合用藥,B.髓外白血病預防:由於中樞神經系統和睪丸存在血腦屏障和血睪屏障,一般常規劑量化療不易通過屏障發揮防治作用,故應在治療過程中定期采用大劑量藥物和定期鞘內註射藥物來預防,C.維持治療:經過誘導及鞏固治療後體內仍存在白血病細胞,此階段治療目的在於力爭徹底消滅白血病細胞,使病人獲得長期緩解,以致治愈,一般采用幾種藥物輪流序貫使用,以防耐藥,D.強化治療:在維持治療過程中,定期插入較強的化療方案,來提高維持治療的療效.

3.骨髓移植

此療法不僅可提高生存率,而且有可能使白血病根治.

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高蛋白、高維生素、高熱量易消化飲食,多吃新鮮水果、蔬菜,補充維生素,辛辣刺激的食物少吃,平時可以多吃些柳橙、橘子、蘋果、哈密瓜、西瓜、檸檬、葡萄、葡萄柚、草莓、菠蘿等水果,核桃、松子、開心果、芝麻、杏仁、胡桃、瓜子、玉米、小麥等,另外眾所周知菌類和大蒜是公認的抑制癌細胞蔬菜,可以多吃.

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1.貧血和出血

貧血進行性加重,可出現心悸,耳鳴,可發生不同程度的出血,皮下血腫,眼底視網膜出血,導致視力減退,消化道和泌尿道出血,顱內出血時顱內壓增高,表現為頭痛,嘔吐,抽搐和昏迷等,消化道和顱內出血可致患兒死亡,可發生溶血,可並發DIC等.

2.感染

常並發感染,易擴散為敗血癥;常見的感染部位有呼吸系統,皮膚癤腫,腸道炎癥,肛周炎等,可發生鵝口瘡,肛周真菌癥,真菌性腸炎和深部真菌感染等.

3.白血病細胞浸潤

可並發骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤,肝脾,淋巴結腫大,上腔靜脈綜合征,關節腫痛,使行動受礙,中樞神經系統浸潤時可並發中樞神經系統白血病,可表現為顱內壓增高,有頭痛,嘔吐,視盤水腫所致視力模糊,也可引起面癱等腦神經損害癥,甚至發生癲癇樣發作,意識障礙等,兩側腮腺無痛性增大,睪丸白血病,腎臟明顯腫大,皮膚,胃腸道,肺,胸膜和心臟浸潤時,引起相應臟器功能障礙的癥狀等.